Queste sono domande giuste. Sfortunatamente, queste domande sono di solito spazzolate via, ignorate, minimizzate o scontate dall'ecosistema farmaceutico. A questa preoccupazione sulla modifica genetica si risponde normalmente con la seguente argomentazione: L'RNA non altererà permanentemente il vostro DNA perché è una molecola temporanea che viene rapidamente distrutta nella cellula, e perché è fondamentalmente diverso dal DNA. L'RNA non si integra nel DNA, e l'RNA non rimane nella cellula in modo permanente perché la cellula distrugge l'RNA relativamente in fretta. Pertanto, non vi è alcun rischio potenziale di un vaccino RNA che modifica geneticamente il genoma di una persona.
In superficie, questa sembra una risposta solida come una roccia. È la risposta da manuale che farebbe guadagnare un voto del 100% in un esame per un corso di biologia molecolare a livello universitario.
Tuttavia, le cellule del nostro corpo non sanno nulla degli esami sostenuti dagli studenti laureati.
Per prima cosa, lasciatemi descrivere brevemente come funziona un vaccino a RNA. In secondo luogo, lasciate che vi mostri le vie cellulari percorribili in cui un vaccino a RNA potrebbe farsi strada permanentemente nel materiale genetico di qualcuno.
Un vaccino a RNA funziona trasformando una piccola parte delle cellule del nostro corpo in una fabbrica di produzione di vaccini. Sia l'RNA che il DNA sono molecole che trasportano informazioni. Portano istruzioni su come costruire proteine specifiche. Le nostre cellule leggono queste informazioni e poi costruiscono proteine secondo le istruzioni. Nel caso di un vaccino a RNA, le istruzioni fornite dall'RNA istruiscono le nostre cellule a costruire una replica quasi perfetta di una proteina molto specifica che risiede all'esterno del virus SARS-CoV-2 chiamata proteina "Spike". Questa proteina Spike normalmente risiede all'esterno del virus e funziona come un legame che permette al virus di entrare in una cellula umana. Dato che la proteina Spike risiede all'esterno del virus, è un bene primario che il nostro sistema immunitario può prendere di mira.
Pertanto, quando ti viene somministrato un vaccino a RNA, questo RNA entrerà in una piccola parte delle tue cellule, e queste cellule inizieranno a produrre una replica della proteina Spike virale. È importante capire che le tue cellule non stanno producendo l'intero virus, solo una porzione del virus - la proteina Spike. Poiché è estranea al corpo, questa proteina Spike prodotta a livello cellulare spingerà le tue cellule immunitarie ad imparare a sviluppare anticorpi che riconoscono specificamente la proteina Spike. A questo punto, sei "vaccinato" perché hai acquisito anticorpi che riconoscono il virus (tramite la proteina Spike), così come cellule di memoria che possono produrre più anticorpi nel caso tu venga infettato dal virus vero e proprio. Se il tuo corpo è esposto al coronavirus, questi anticorpi riconosceranno la proteina Spike all'esterno del virus. Quando il virus è rivestito di anticorpi, viene "neutralizzato" e non può più infettare altre cellule.
La maggior parte degli altri vaccini funziona somministrando la proteina Spike direttamente nel tuo corpo, o introducendo un virus attenuato o inattivato che contiene la proteina Spike. In questi tipi di vaccini tradizionali, la proteina Spike è stata precedentemente prodotta in un impianto di produzione di vaccini. In un vaccino a RNA, non c'è la proteina Spike nel vaccino. Invece, il vaccino fornisce alle tue cellule le istruzioni su come costruire la proteina Spike. Essenzialmente, le tue cellule sono diventate la fabbrica di produzione del vaccino. Dopo un po' di tempo, questo RNA consegnato sarà distrutto dalle nostre cellule, e le cellule smetteranno di produrre la proteina Spike. Il nostro corpo dovrebbe rimanere invariato, tranne che per la presenza di anticorpi e cellule immunitarie che ora riconoscono la proteina Spike del virus.
In teoria, è così che il vaccino dovrebbe funzionare. Sembra fantastico sulla carta, vero?
Prima di saltare a conclusioni riduzioniste, andiamo un livello più profondo nella biologia molecolare per rispondere alla domanda se questo RNA estraneo potrebbe potenzialmente alterare il nostro DNA in modo permanente. Credo che la risposta a questa domanda sia sì.
È ben noto che l'RNA può essere "trascritto all'inverso" in DNA. Nelle nostre cellule risiedono enzimi chiamati "trascrittasi inversa". Questi enzimi convertono l'RNA in DNA. Nelle nostre cellule esistono diverse fonti per questa classe di enzimi. Queste trascrittasi inverse sono normalmente prodotte da altri virus chiamati "retrovirus". L'HIV è un retrovirus e così l'epatite B, ma ci sono molti altri retrovirus che rientrano in questa categoria. Oltre a questi virus esterni, ci sono virus che sono cablati nel nostro DNA genomico chiamati retrovirus endogeni (ERV). Questi ERV ospitano le istruzioni per produrre la trascrittasi inversa. Oltre agli ERV, ci sono elementi genetici mobili che risiedono nel nostro DNA chiamati LTR-retrotransposoni che codificano anche per enzimi di trascrittasi inversa. Per finire, la trascrittasi inversa è naturalmente usata dalle nostre cellule per estendere i telomeri alla fine dei cromosomi.
Questi enzimi endogeni di trascrittasi inversa possono essenzialmente prendere RNA a singolo filamento e convertirlo in DNA a doppio filamento. Questo DNA può poi essere integrato nel DNA nel nucleo attraverso un enzima chiamato DNA integrasi.
Con così tante fonti di trascrittasi inversa, è molto probabile che l'RNA introdotto nelle nostre cellule attraverso il vaccino possa essere trascritto inversamente in un segmento di DNA a doppio filamento, e quindi integrato nel nostro materiale genetico di base nel nucleo della cellula. Una varietà di condizioni specifiche deve essere presente perché questo accada, ma è possibile se si verifichi la giusta convergenza. La biologia è disordinata e non sempre perfettamente prevedibile, anche quando le "regole" sono note a priori.
Anche se il vaccino iniziale viene introdotto solo in una porzione relativamente piccola delle nostre cellule, se questo processo di trascrizione inversa avviene nelle cellule staminali, allora questa cellula geneticamente modificata può essere replicata e amplificata in una porzione più grande di cellule che compongono i tessuti del corpo. Le cellule staminali servono da serbatoio per produrre nuove cellule in modo perpetuo. In questo modo, nel tempo, una percentuale maggiore delle nostre cellule somatiche può essere sostituita da questi precursori di cellule staminali geneticamente modificati. Questo tipo di sostituzione di cellule geneticamente modificate si osserva in alcuni pazienti che hanno ricevuto trapianti di midollo osseo da altri pazienti. In questi pazienti, anche le cellule germinali come lo sperma possono ereditare queste modifiche genetiche, anche se il percorso di questa modifica germinale non è ancora compreso. In questi pazienti, le cosiddette "regole" che presumibilmente impedivano un tale risultato sono state violate.
Penso che la maggior parte dei biologi molecolari guarderebbe la mia tesi e la scarterebbe come improbabile, e non mi opporrei troppo. Dopo tutto, se questi percorsi inversi da RNA a DNA fossero attivamente possibili, un'infezione normale da parte del virus non causerebbe lo stesso problema? L'RNA introdotto da un'infezione virale di SARS-CoV-2 non servirebbe come potenziale substrato per una modifica genetica permanente del DNA cellulare, proprio come l'RNA del vaccino?
Risponderei che esiste anche questa possibilità. Tuttavia, credo che la probabilità che l'RNA virale subisca questo processo sia molto minore per diverse ragioni. In primo luogo, l'RNA virale è impacchettato in particelle virali che agiscono come un guscio. Queste molecole di RNA sono temporaneamente disimballate da questo guscio mentre sono all'interno della cellula per produrre più RNA virale e proteine virali, che sono rapidamente sequestrate e reimballate in nuove particelle virali. Inoltre, l'RNA virale è intrinsecamente instabile a causa delle peculiarità specifiche della sequenza dell'RNA virale, ed è rapidamente riconosciuto dagli enzimi cellulari per la distruzione.
Pertanto, la quantità di tempo disponibile per la trascrittasi inversa per lavorare sull'RNA virale "nudo" è molto bassa. In contrasto con questo, l'RNA fornito alle cellule attraverso un vaccino è stato alterato in laboratorio per aumentare la sua stabilità in modo che persista nella cellula per un tempo molto più lungo. Un certo numero di modifiche sono state fatte per aumentare la stabilità e la longevità di questo RNA consegnato dal vaccino. Questa ingegneria artificiale dell'RNA è progettata per produrre RNA che rimane nella cellula molto più a lungo dell'RNA virale, o anche dell'RNA che la nostra cellula produce normalmente per la normale produzione di proteine. Lo scopo di questa longevità ingegnerizzata è quello di aumentare la produzione di proteine Spike da parte delle nostre cellule per massimizzare l'efficacia del vaccino. Inoltre, questo RNA non viene rapidamente sequestrato in nuove particelle virali. Pertanto, la probabilità che si possa trovare un percorso molecolare che risulti nella conversione di questo RNA in DNA è molto più alta, secondo me.
Questa probabilità può essere minuscola, e può anche non essere evidente in esperimenti in vitro, o anche in studi clinici su decine di migliaia di pazienti. La probabilità che questo accada può essere 1 su 1 seguita da molti zeri; tuttavia, questa minuscola probabilità vola fuori dalla finestra quando si capisce che il corpo umano medio ha 30 trilioni di cellule, e il vaccino sarà utilizzato in 7 miliardi di persone. Se si moltiplicano queste piccole probabilità per questi grandi numeri, la probabilità che questo possa accadere in un numero modesto di persone è molto reale.
Cosa succede se questo accade? Ci sono due possibili risultati che non si escludono a vicenda. In primo luogo, la modifica delle cellule somatiche, e in particolare delle cellule staminali, potrebbe portare ad un segmento della popolazione con una percentuale crescente dei suoi tessuti convertiti in cellule geneticamente modificate. Queste cellule geneticamente modificate possiedono la sequenza genetica per produrre la proteina Spike. Poiché la proteina Spike è una proteina estranea al corpo umano, il sistema immunitario di questi individui attaccherà le cellule del loro corpo che esprimono questa proteina. Queste persone svilupperanno quasi inevitabilmente condizioni autoimmuni che sono irreversibili, poiché questo antigene proteico estraneo è ora permanentemente cablato nelle istruzioni contenute nel loro DNA.
La seconda possibilità si basa sulla scoperta di un percorso che trasferisce questa modifica genetica alle cellule germinali (uovo e sperma). Questa è certamente una possibilità più remota, ma se si verificasse, questa mutazione genetica inserzionale si troverebbe in tutte le generazioni future derivanti da questo individuo o individui. Poiché si tratta di una modifica germinale e non somatica, questo nuovo elemento genetico sarà presente in ogni singola cellula di questi individui. Ciò significa che potenzialmente ogni tessuto del loro corpo potrebbe esprimere la proteina Spike. Poiché questa proteina è presente dalla nascita, il sistema immunitario riconoscerà questa nuova proteina come "self" piuttosto che non-self (estranea). Se questi individui sono infettati dal coronavirus, il loro sistema immunitario non riuscirà a riconoscere la proteina Spike del virus come estranea, e questi individui avranno una capacità sostanzialmente ridotta di respingere il coronavirus. Pertanto, nel tempo, nelle generazioni future, una percentuale crescente della popolazione sarebbe più suscettibile di una grave infezione da parte del coronavirus a causa della limitata funzione immunitaria.
Ora, nessuno degli scenari delineati sopra tocca il rischio a valle di sviluppare il potenziamento anticorpo-dipendente (ADE), che è un problema importante con qualsiasi vaccino sviluppato per i coronavirus. L'ADE è un rischio per qualsiasi tipo di vaccino, compresi i vaccini a RNA. Gli attuali vaccini a RNA sono stati testati solo per pochi mesi, e l'ADE non si manifesterebbe per diversi anni, anche se potrebbe verificarsi prima. Pertanto, i dati degli attuali studi clinici non sono assolutamente sufficienti per escludere il rischio di ADE per la salute. Se l'ADE si verifica in un individuo, allora la sua risposta al virus potrebbe essere fatale quando è effettivamente esposto al virus dopo la vaccinazione.
Oltre ai rischi menzionati sopra, un altro rischio diventa evidente: se la cellula viene infettata da un virus esterno, o da un retrovirus endogeno, mentre il vaccino è attivo nella cellula, questo dal vaccino potrebbe essere geneticamente impiantato nel genoma esistente di un altro virus. Questo virus guadagnerebbe quindi una proteina Spike funzionale, che gli permetterebbe di infettare i tessuti respiratori e altri organi del corpo. Questo significa che i virus che erano normalmente isolati in certi tessuti, improvvisamente guadagnerebbero la capacità di infettare una gamma molto più ampia di tessuti, rendendoli più patogeni o mortali.
Probabilmente è bene sottolineare a questo punto della discussione che un vaccino RNA non è mai stato approvato per l'uso negli esseri umani. Questa sarebbe la prima volta nella storia che un tale approccio verrebbe utilizzato su larga scala. Circa 50 studi clinici sono stati condotti su vaccini a RNA per il trattamento del cancro, e circa una dozzina di vaccini a base di RNA sono in fase di sviluppo per la SARS-CoV-2. Due candidati, uno di Pfizer/BioNTech (BNT162b2) e l'altro di Moderna (mRNA-1273), sono i più avanzati, e hanno mostrato una discreta efficacia negli studi clinici di fase III (anche se sosterrei con forza che le dimensioni del campione di individui infetti in entrambi gli esperimenti erano così piccole che fare questa affermazione di efficacia è piuttosto dubbia in questa fase). Se avete letto le notizie ultimamente, questi vaccini si stanno affrettando a essere distribuiti su larga scala con poca attenzione alle potenziali ramificazioni.
La mia opinione professionale è che, poiché i vaccini a RNA sono un nuovo modo di fornire vaccini, dovrebbero essere testati per 5-10 anni per dimostrare che la modifica genetica non è una grande preoccupazione. Inoltre, tutti i vaccini coronavirus, indipendentemente dal tipo, dovrebbero essere testati per una durata uguale per dimostrare che l'ADE non è una preoccupazione. È assolutamente impossibile escludere questi problemi di sicurezza in meno di un anno.
Condivido queste informazioni solo perché la gente sia informata e possa soppesare i potenziali rischi e benefici. La linea di fondo è che la scelta spetta a voi; tuttavia, per prendere una decisione così importante, le persone devono possedere tutte le informazioni.
Data articolo 27.11.2020
Come NASA Graduate Fellow, ho lavorato con la NASA su una serie di missioni di microgravità di scienza dei materiali che sono state condotte a bordo dello Space Shuttle, e ho condotto ricerche come Graduate Fellow con l'Oak Ridge National Lab su nuovi materiali nella loro divisione di fisica dello stato solido.
Sono passato alle scienze della vita e mi sono dedicato alla biochimica e alla biologia molecolare. Ho fondato un'azienda biotecnologica che ha sviluppato nuovi strumenti per la scoperta di farmaci per combattere le forme di HIV resistenti ai farmaci. Ora amo la ricerca di modi per riparare il corpo in modo più naturale.
Sono anche un appassionato innovatore e ho sviluppato concetti per nuovi dispositivi medici, tecnologie di stampa 3D, saggi cellulari, nanotecnologie, sensori, nuovi materiali, ecc... Ho gareggiato contro un pool di 350.000 ingegneri e scienziati di tutto il mondo e ho vinto licenze con enti pubblici e privati per l'ulteriore sviluppo di ~30 di queste tecnologie. Per questi premi, sono stato nominato Super Solver. Per questi premi, sono presente come Super Solver nel libro: "One Smart Crowd" (vedi sotto per una lista parziale delle sfide che ho vinto)
Fonte: https://sciencewithdrdoug.com/2020/11/27/will-an-rna-vaccine-permanently-alter-my-dna/
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