L'agenzia di ricerca avanzata del Pentagono è alla ricerca di tecnologie progettate per utilizzare l'intelligenza artificiale e la biologia sintetica al fine di riscrivere fisicamente le proteine all'interno di sistemi viventi, riprogrammare simultaneamente più componenti di meccanismi biologici e controllare le funzioni fisiologiche in tempo reale.
All'inizio di questo mese, la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) ha pubblicato, tramite il suo Defense Sciences Office, il bando per il nuovo programma Protein ENGineering (PENG) .
PENG aggiunge una terza capacità al potenziale sistema di controllo delle proteine precedentemente documentato nei programmi PROSE e NODES della DARPA : PROSE mira a leggere le proteine "sconosciute", NODES a "prevedere" la loro funzione, e ora PENG mira a riprogrammarle fisicamente all'interno di sistemi viventi, creando potenzialmente un'architettura di lettura → previsione → riprogrammazione per il controllo biologico.Ma il progetto PENG della DARPA non si limita a immaginare un software che modelli le proteine o un nuovo farmaco mirato a una singola proteina.
L'obiettivo è creare un sistema generico in grado di individuare le proteine già operative all'interno delle cellule viventi, modificarle fisicamente e cambiarne la funzione.
Includere più proteine contemporaneamente
La DARPA definisce il risultato desiderato "un controllo regolabile, reversibile e dipendente dal contesto sulle funzioni fisiologiche" e afferma che il sistema dovrebbe produrre quelli che l'agenzia definisce "risultati terapeutici".
Al livello più alto, la DARPA sta cercando di rendere programmabili le funzioni biologiche.
Si dice che il DNA contenga le istruzioni biologiche, ma le proteine sono tra le macchine molecolari che effettivamente eseguono tali istruzioni.
Anziché modificare permanentemente il DNA, PENG cerca di intervenire direttamente nello strato di esecuzione.
L'idea è quella di riscrivere le proteine già funzionanti all'interno dei sistemi viventi in modo da poter aumentare o diminuire le risposte fisiologiche in tempo reale.
Tale capacità richiede un esame più approfondito rispetto agli scopi dichiarati della DARPA.
- Potrebbe lo sforzo di costruire una difesa contro le minacce biologiche crearne una a sua volta? La pandemia di COVID-19 ha acceso i riflettori globali sulla possibilità che la preparazione alle pandemie e la ricerca sulla biodifesa possano aver contribuito all'emergere del SARS-CoV-2. PENG solleva in anticipo lo stesso problema di sicurezza nazionale: lo sviluppo della capacità di riprogrammare i meccanismi biologici per presunti scopi "terapeutici" potrebbe contemporaneamente creare le conoscenze e gli strumenti necessari per sabotare tali meccanismi? E un incidente, un uso improprio o un'applicazione deliberata potrebbero trasformare una presunta capacità di contromisura nella fonte di una minaccia biologica?
- Chi decide quale stato fisiologico sia desiderabile e quindi debba essere programmato in un sistema vivente? Se le proteine possono essere manipolate per sopprimere tossicità, lesioni o patogenesi, lo stesso meccanismo potrebbe essere utilizzato come arma per alterare la fisiologia normale o causare danni? Come potrebbe una persona che in futuro riceverà un intervento derivato dal PENG sapere autonomamente quali proteine vengono effettivamente modificate all'interno del suo corpo?
- Cosa richiederebbe un consenso informato significativo per una tecnologia in grado di riscrivere simultaneamente più componenti del sistema biologico di una persona? Un intervento potrebbe essere presentato in modo fuorviante per quanto riguarda i suoi obiettivi, la durata, gli effetti indesiderati o le conseguenze fisiologiche? Potrebbero essere prodotti biomarcatori favorevoli senza che vi sia un beneficio per la salute che giustifichi l'intervento?
- E chi controlla in definitiva la tecnologia? Il Pentagono, gli appaltatori, le aziende farmaceutiche o altri licenziatari commerciali? Chi ne trae profitto? Chi determina in modo indipendente se è sicura? Cosa succede se il sistema computazionale che progetta un intervento biologico sbaglia? E come potrebbe il pubblico valutare in modo indipendente queste questioni se le informazioni sulla tecnologia possono essere occultate per motivi di sicurezza nazionale?
La richiesta di PENG non stabilisce che questi abusi si verificheranno.
Ma una valutazione di controllo su una tecnologia di tale portata non può limitarsi agli scopi benefici dichiarati dall'istituzione che intende svilupparla.
Bisogna chiedersi cosa renderebbe possibile tale capacità se funzionasse.
E se le garanzie, la trasparenza e la responsabilità pubblica previste dalla DARPA siano commisurate al potere che essa sta cercando di creare.
La DARPA vuole rendere l'ingegneria proteica "universale" e "definita dal software".
La DARPA descrive PENG come qualcosa di considerevolmente più ampio di un semplice progetto di ricerca biomedica:
"La Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) sta raccogliendo proposte innovative per lo sviluppo di una piattaforma multifunzionale e indipendente dal target per la modifica precisa e programmabile di proteine endogene nell'ambito del programma Protein ENGineering (PENG). Il programma PENG mira a trasformare l'ingegneria del proteoma da una collezione di strumenti isolati e specifici in una disciplina universale definita dal software.""Indipendente dal target" è importante.
La DARPA non sta chiedendo agli appaltatori di sviluppare un intervento contro una proteina predeterminata.
L'azienda desidera una piattaforma tecnologica riutilizzabile che possa essere programmata per diversi bersagli proteici.
Questa distinzione eleva PENG a un livello di astrazione completamente superiore: il prodotto che DARPA desidera non è semplicemente un intervento.
Si tratta della capacità di generare diversi interventi biologici.
Chiunque alla fine controllerà una piattaforma del genere, potenzialmente non controllerà una singola modificazione biologica predeterminata, bensì un meccanismo progettato per essere riorientato verso diversi bersagli molecolari.
La DARPA vuole "riscrivere le proteine endogene" e controllare la fisiologia "su richiesta".
La DARPA spiega cosa dovrebbe concretamente realizzare questa piattaforma:
Il programma PENG mira a creare una piattaforma completa e integrata, composta da sistemi di targeting modulari, chimiche effettrici generalizzabili e sistemi di controllo multiplex. Anziché sviluppare strumenti isolati e specifici per un singolo bersaglio, i partecipanti integreranno nuove tecniche di splicing, ligazione e co-traduzionali per riconoscere, modificare e riscrivere direttamente le proteine endogene all'interno di complesse architetture biologiche. I partecipanti potranno esplorare diverse strade tecniche, avanzando progressivamente i loro approcci dalla validazione di base a solide dimostrazioni di efficacia. In definitiva, questa piattaforma integrata verrà validata in modelli cellulari ad alta fedeltà (ad esempio, organoidi), per fornire una prova di concetto integrata a livello tissutale.
"Entro la fine del programma di 42 mesi, la DARPA si aspetta che i partecipanti consegnino un prototipo di piattaforma di editing completamente integrato, in grado di eseguire modifiche multiplex e su richiesta alle proteine endogene. Il prototipo finale dovrà essere un sistema validato che fornisca un controllo regolabile, reversibile e contesto-dipendente sulle funzioni fisiologiche, ottenendo risultati terapeutici transitori basati sul meccanismo d'azione, senza richiedere modifiche genomiche permanenti o ricorrere ad approcci farmacologici. Il prototipo dovrà dimostrare una solida adattabilità e una rapida programmabilità nei confronti di diversi target proteici non precedentemente annunciati e raggiungere molteplici risultati specifici, misurabili e funzionali in modelli tissutali complessi e modelli animali."L'ontologia in questo contesto è importante.
Le proteine già presenti all'interno dei sistemi biologici viventi subirebbero delle modifiche fisiche.
Queste proteine modificate avrebbero una funzione diversa.
La DARPA desidera che molteplici di queste modifiche avvengano su richiesta, in modo da poter controllare le funzioni fisiologiche stesse.
La DARPA richiede inoltre una "rapida programmabilità" rispetto a obiettivi che non sono stati nemmeno annunciati in anticipo.
Ciò solleva una questione diversa rispetto a quella relativa all'efficacia di un singolo trattamento sperimentale:
Quali sono, in definitiva, i limiti alle funzioni biologiche che un sistema indipendente dal bersaglio potrebbe essere programmato per modificare?
E se la DARPA riuscisse a produrre una piattaforma riutilizzabile anziché un singolo intervento, quali garanzie ci sarebbero per la tecnologia quando venisse riadattata per una proteina, una funzione fisiologica o un cliente diversi?
Aumentare o diminuire le risposte fisiologiche in tempo reale
La DARPA mette a confronto PENG con la presunta ingegneria genetica:
"La difesa e, più in generale, la comunità della ricerca scientifica necessitano di tecnologie biologiche agili, in grado di evolversi e adattarsi costantemente ai cambiamenti e alle nuove esigenze. Attualmente, gli interventi avanzati si basano sulla farmacologia indiretta o sulla modifica genomica permanente (ad esempio, CRISPR). Sebbene potenti, le tecniche di editing genetico agiscono come interruttori binari permanenti. Modificare un gene per consentirgli di sopravvivere a un insulto acuto lascia cambiamenti duraturi, che possono potenzialmente causare alterazioni fisiologiche permanenti o effetti indesiderati fuori bersaglio."Anziché modificare le presunte istruzioni genetiche sottostanti, la DARPA desidera accedere a quello che definisce il "livello di esecuzione funzionale":
"Per ottenere una resilienza biologica dinamica, il punto di intervento ideale è lo strato funzionale di esecuzione: la proteina matura. La modifica diretta delle proteine fornisce un controllo regolabile, non permanente e non ereditario. Consente la modifica transitoria della struttura, dell'attività o della localizzazione di una proteina in tempo reale, permettendo alle risposte fisiologiche di aumentare o diminuire per il tempo sufficiente a limitare stress cellulare acuto, tossicità, lesioni o patogenesi. Le proteine possono quindi degradarsi e rinnovarsi naturalmente, oppure la loro dinamica di emivita può essere esplicitamente alterata tramite editing multiplex."La DARPA desidera quindi qualcosa di simile a un livello di controllo programmabile tra le istruzioni biologiche e i risultati biologici.
L'agenzia definisce tale controllo come un mezzo per limitare un "insulto acuto", la tossicità, il danno o la patogenesi.
Ma la capacità sottostante è più ampia della giustificazione: modificare la struttura, l'attività o la localizzazione delle proteine → modulare le risposte fisiologiche, aumentandole o diminuendole.
Ciò rende inevitabile, dal punto di vista giornalistico, il duplice uso.
- Se lo stesso meccanismo di controllo molecolare può rallentare un processo fisiologico, può sopprimere deliberatamente una funzione necessaria?
- Se è in grado di intensificarlo, può spingere quel processo verso uno stato dannoso?
- Se la tecnologia è in grado di modificare la localizzazione delle proteine, le loro interazioni e i meccanismi cellulari, cosa impedisce che una configurazione terapeutica autorizzata venga convertita in una dannosa?
Il documento definisce l'applicazione prevista da DARPA. Non stabilisce che la funzionalità sottostante possa essere utilizzata esclusivamente per tale applicazione.
La DARPA afferma che l'intelligenza artificiale e la biologia sintetica lo rendono possibile
La DARPA afferma che il programma è possibile grazie alla convergenza di due settori tecnologici:
"Una recente convergenza tra intelligenza artificiale generativa e biologia sintetica ha iniziato a superare questi limiti. I modelli di intelligenza artificiale strutturale consentono ora la progettazione computazionale e la modellazione in silico di meccanismi di editing su praticamente qualsiasi bersaglio maturo con una precisione quasi atomica. Allo stesso tempo, scoperte rivoluzionarie hanno portato alla creazione di inteine programmabili tolleranti alla sequenza, chassis cellulari con porte logiche e tecniche co-traduzionali che intercettano le catene peptidiche nascenti prima che si ripieghino."Ciò porta l'intelligenza artificiale oltre la semplice osservazione o classificazione dei processi biologici.
La catena contemplata è:
Specificare computazionalmente un intervento → progettare il macchinario molecolare → prendere di mira le proteine esistenti → modificare fisicamente il macchinario biologico → cambiare la funzione biologica.L'output del software può quindi trasformarsi in un intervento fisico in un sistema vivente.
Ciò solleva un problema fondamentale di responsabilità:
Quando le previsioni e le progettazioni computazionali diventano istruzioni dirette per la manipolazione biologica, quali prove dimostrano in modo indipendente che l'intervento progettato al computer ha effettivamente prodotto gli effetti dichiarati dai ricercatori e nient'altro?
I test di laboratorio sono parte integrante del PENG, ma quanto più il sistema diventa programmabile e indipendente dal target, tanto più importante diventa la verifica indipendente per ogni nuovo target.
La DARPA vuole che i "mattoni fondamentali della vita" diventino "riprogrammabili".
La DARPA stessa descrive l'ambizione più ampia:
“Sfruttando questo punto di svolta, il programma PENG andrà oltre i singoli strumenti per creare una piattaforma universale per l'ingegneria del proteoma indipendente dal bersaglio. Il controllo preciso del proteoma trasformerà la biochimica in una disciplina ingegneristica riprogrammabile, consentendo un targeting programmabile dei componenti funzionali della vita. Il completamento con successo di questo programma getterà le basi per nuovi strumenti di ricerca avanzati per l'indagine biologica e accelererà lo sviluppo di terapie modulabili basate sui meccanismi d'azione, materiali avanzati e soluzioni sostenibili.”Quel linguaggio fornisce il significato più ampio del programma.
La DARPA desidera un "controllo preciso" su quelli che definisce i "mattoni funzionali della vita" affinché la biochimica possa diventare "riprogrammabile".
La questione di evidente interesse pubblico non è quindi semplicemente se agli scienziati debba essere consentito di studiare le proteine.
Si tratta di stabilire chi dovrebbe controllare una tecnologia di uso generale per programmarli.
Tale questione assume particolare rilevanza quando la stessa DARPA identifica le terapie come una delle possibili applicazioni di questa tecnologia, spostando potenzialmente il controllo biologico programmabile dalla ricerca di laboratorio agli interventi somministrati alle persone.
La DARPA desidera che tre funzionalità vengano integrate in un unico sistema.
La DARPA afferma che gli appaltatori devono integrare tre capacità:
"Per realizzare la visione di un controllo transitorio e programmabile del proteoma, il programma PENG mira a sviluppare una piattaforma prototipo in grado di superare i limiti biofisici e biochimici storici. A tal fine, le iniziative proposte devono integrare tre capacità tecnologiche fondamentali in un unico flusso di lavoro unificato:Quest'ultimo requisito va interpretato letteralmente.
"Targeting programmabile: superare l'incapacità storica di indirizzare domini ripiegati specifici utilizzando modelli di apprendimento profondo generativo e strumenti di chimica computazionale strutturale. Questo approccio consente la progettazione computazionale di leganti proteici de novo in grado di agganciare i meccanismi di editing a praticamente qualsiasi epitopo su una proteina bersaglio matura e nativa."
“Chimica generalizzabile: passaggio dalla chimica mirata a soluzioni specifiche per singolo utilizzo a meccanismi universali per la modificazione delle proteine. Gli approcci altamente innovativi possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
"Progettazione di chassis di intein generalizzati in grado di attivare reazioni chimiche controllate da logica e innescate da specifici ambienti cellulari."
"Utilizzo dell'editing co-traduzionale per intercettare e modificare le catene peptidiche nascenti nel tunnel di uscita ribosomiale, aggirando le barriere termodinamiche e steriche delle proteine completamente ripiegate."
“Capacità di multiplexing: implementazione simultanea di moduli di editing multipli, ortogonali e non interferenti. Questa capacità deve consentire una riprogrammazione precisa e multi-sito delle macchine biologiche in tempo reale, senza destabilizzare la struttura proteica matura o indurre tossicità cellulare.”
La DARPA desidera "la riprogrammazione multisito di macchine biologiche in tempo reale".
Non si tratta di macchine biologiche simulate.
Non si tratta di DNA che potrebbe eventualmente produrre proteine diverse.
Il meccanismo biologico stesso.
E non necessariamente un componente alla volta.
La DARPA richiede espressamente la multiplazione.
Ciò rende le interazioni tra modifiche simultanee un evidente problema di sicurezza.
Misurare se ogni singola proteina modificata rimane funzionale non fornisce di per sé una risposta su cosa accade al sistema biologico nel suo complesso quando diversi componenti interagenti vengono deliberatamente modificati contemporaneamente.
Capacità "inaccessibili" all'attuale ingegneria genetica
La DARPA afferma che PENG è esplicitamente concepito per andare oltre le attuali capacità dell'ingegneria genetica:
"Il programma mira a trasformare radicalmente il modo in cui viene modificata la funzione delle proteine, spostando l'attenzione dall'intervento statico a livello genomico verso un controllo diretto, reversibile e preciso del proteoma stesso. Consentendo ai ricercatori di individuare, modificare chimicamente e riprogrammare simultaneamente più siti su proteine esistenti all'interno di sistemi viventi, PENG si propone di sbloccare capacità inaccessibili agli attuali approcci di ingegneria genetica, che potrebbero includere la correzione transitoria del ripiegamento errato o della disfunzione delle proteine, la modulazione in tempo reale delle interazioni proteina-proteina e il controllo dinamico dei meccanismi cellulari senza alterazioni genomiche permanenti. Il successo di questo programma consentirebbe di creare una piattaforma di editing generalizzabile e riutilizzabile, applicabile a diverse famiglie di proteine e contesti biologici, ponendo le basi tecniche per future applicazioni terapeutiche, diagnostiche e di biofabbricazione basate su un'ingegneria del proteoma precisa e su richiesta."
Questo passaggio completa la scala di astrazione.
La DARPA vuole passare dalla manipolazione delle istruzioni genetiche all'esercizio di un controllo diretto e in tempo reale sui meccanismi biologici che eseguono tali istruzioni.
L'agenzia afferma esplicitamente che un eventuale successo getterebbe le basi per future applicazioni cosiddette "terapeutiche".
Il regolamento PENG stesso esclude la ricerca su soggetti umani e consente la ricerca sugli animali.
Ma una volta che la DARPA identifica le future terapie come obiettivo finale, il consenso informato diventa una questione legittima prima, e non dopo, che tale transizione abbia luogo.
Se una tecnologia derivata venisse infine somministrata agli esseri umani, cosa esattamente dovrebbe essere comunicato al ricevente riguardo a ogni modifica proteica prevista, a ogni effetto collaterale noto, alla durata prevista e alle conseguenze fisiologiche a valle, prima che il consenso possa essere ragionevolmente definito informato?
In conclusione
La DARPA non sta semplicemente sviluppando un altro farmaco, una nuova tecnica di modifica genetica o un nuovo modello di intelligenza artificiale.
Il braccio di ricerca del Pentagono sta tentando di creare un'interfaccia generica per il controllo biologico programmabile: un sistema, assistito da software, in grado di riscrivere fisicamente le proteine già operative all'interno di sistemi viventi, modificando simultaneamente diversi bersagli e alterando le funzioni fisiologiche in tempo reale.
La DARPA descrive il risultato atteso come "risultati terapeutici" e afferma che le risposte fisiologiche potrebbero essere aumentate o diminuite durante ciò che definisce stress cellulare, tossicità, lesioni o patogenesi.
Ma tali intenzioni dichiarate non definiscono i limiti della capacità che si sta creando.
Se PENG avrà successo, la questione di interesse pubblico diventerà il controllo.
Le questioni che ne conseguono riguardano chi ha accesso al sistema, chi sceglie le proteine che prende di mira, chi determina cosa costituisce una fisiologia desiderabile e se una capacità progettata per alterare una funzione biologica possa essere riutilizzata per comprometterla.
Se la tecnologia derivata da PENG dovesse diventare un prodotto terapeutico, la questione centrale diventerebbe la fiducia e il consenso: se i destinatari possano verificare in modo indipendente cosa viene modificato all'interno del loro corpo, se le modifiche "temporanee" possano avere conseguenze durature, se i rischi e gli effetti indesiderati siano completamente divulgati e se le affermazioni relative a minacce, benefici e sicurezza possano essere verificate in modo indipendente anziché essere semplicemente accettate dalle istituzioni che sviluppano e commercializzano l'intervento.
La questione riguarda anche il potere e la responsabilità.
La DARPA richiede ai ricercatori di considerare la commercializzazione, inclusi modelli di business, proprietà intellettuale, licenze, mercati, clienti e partnership. Allo stesso tempo, l'agenzia afferma che alcune ricerche PENG potrebbero rivelare capacità "uniche e fondamentali per la difesa" e prevede restrizioni in base alle quali la pubblicazione di alcune informazioni o risultati potrebbe richiedere l'autorizzazione della DARPA.
Questa combinazione merita un esame approfondito: una tecnologia finanziata dal Pentagono per il controllo programmabile della biologia vivente, pensata per un eventuale utilizzo "terapeutico" e commerciale, mentre alcune informazioni sulle potenzialità di questa tecnologia potrebbero rimanere riservate per motivi di sicurezza nazionale.
La questione non è semplicemente se la DARPA riuscirà a riprogrammare con successo i "mattoni funzionali della vita".
La questione è se il pubblico manterrà le informazioni, la supervisione indipendente e la libertà necessarie per chiedere conto a chiunque, in ultima analisi, controlli il sistema.
https://jonfleetwood.substack.com/p/darpas-peng-initiative-wants-real
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