Nanoparticelle e modulazione cellulare ➤ Il nostro corpo è già controllato a distanza?

È possibile controllare a distanza le cellule con 5G e vac.cini mRNA? Un brevetto statunitense della Rockefeller University lo conferma...

I piani delle élite globali sono stati completamente svelati?
Il brevetto registrato a nome della Rockefeller University segna la fine dell'indipendenza biologica dell'umanità?

Il brevetto statunitense n. US10786570 rivela una verità agghiacciante.
Secondo il documento, è ora tecnicamente possibile modulare e dirigere a distanza le attività cellulari utilizzando composizioni di nanoparticelle di ferritina. 

Le onde radiofrequenti note come tecnologia 5G vengono utilizzate per stimolare quelle nanoparticelle iniettate dai sistemi basati su mRNA nel corpo. Ciò consente la gestione remota delle funzioni cellulari.

Ma qual è l'obiettivo?
Controllare il comportamento umano, gli ormoni e le cellule con un singolo segnale?
I Rockefeller e le organizzazioni sanitarie globali sono le stesse linee di sangue che promuovono la depopolazione da decenni.

Questo è il motivo per cui hanno affrettato i vaccini e lanciato il 5G in tutto il mondo, mettendo a tacere tutte le domande.

Composizioni e metodi delle nanoparticelle di ferritina per modulare l'attività cellulare 

Abstract 

La presente invenzione fornisce metodi e composizioni per il controllo remoto della funzione cellulare in base all'uso di onde a radiofrequenza per eccitare le nanoparticelle mirate a tipi di cellule specifiche. Le nanoparticelle possono essere applicate alla cellula bersaglio in modo extracellulare e/o espresso intracellularmente. Il tipo di interesse cellulare esprime un canale sensibile alla temperatura in cui l'eccitazione delle nanoparticelle provoca un aumento della temperatura localizzato che viene trasformato in una risposta cellulare. Tali risposte cellulari possono includere, ad esempio, aumenti dell’espressione genica con conseguente produzione di una o più proteine fisiologicamente attive. L'espressione di tali proteine può essere utilizzata per trattare una varietà di diverse malattie o disturbi ereditari o acquisiti in un soggetto. Di conseguenza, l'invenzione fornisce un approccio generico per il trattamento di qualsiasi malattia associata a una carenza di proteine.

 SINTESI DELL'INVENZIONE

L'invenzione qui descritta utilizza Nanoparticle Induced Circuit Excitation (NICE), che comprende composizioni e metodi che sono stati sviluppati per stimolare l'attività di cellule specifiche da remoto e non invasivamente. La presente invenzione fornisce metodi e composizioni basati sull'uso di onde a radiofrequenza per eccitare le nanoparticelle mirate a specifici tipi di cellule. Il tipo di interesse cellulare esprime un canale sensibile alla temperatura in cui l'eccitazione delle nanoparticelle provoca un aumento della temperatura localizzato che viene trasformato in una risposta cellulare. L'eccitazione delle nanoparticelle si traduce in un aumento della temperatura localizzato che viene trasformato in una risposta cellulare come, ad esempio, un aumento dell'espressione genica. Tali aumenti dell'espressione genica possono comportare la produzione di una o più proteine fisiologicamente attive. L'espressione di tali proteine può essere utilizzata per trattare una varietà di diverse malattie o disturbi ereditari o acquisiti in un soggetto.

 

Secondo un aspetto, l'invenzione descritta fornisce un metodo per stimolare da remoto l'attività di un tipo di interesse cellulare in cui le nanoparticelle sono applicate esternamente. Tale metodo comprende: (i) la somministrazione a una popolazione cellulare nanoparticelle selettive per il tipo di interesse cellulare; e (ii) l'applicazione di un campo di radiofrequenza per attivare da remoto le nanoparticelle. Tale attivazione delle nanoparticelle provoca la stimolazione dell'attività del tipo di interesse cellulare.

In alternativa, le cellule possono essere progettate per sintetizzare le nanoparticelle in modo intracellulare. Ad esempio, come descritto nel presente documento, la proteina di stoccaggio del ferro ferritina, che forma una nanoparticella di ferro presente in natura, è stata modificata per formare una proteina di fusione della ferritina composta da una catena leggera di ferritina fusa a catena pesante della ferritina con una regione di collegamento flessibile. Il riscaldamento del nucleo di ferro da parte di un campo magnetico RF apre il canale TRPV1 per innescare l'ingresso di calcio, aumentando l'espressione genica della proinsulina e innescando il rilascio di insulina in vitro. Questo si traduce in diminuzione di glucosio nel sangue in vivo.

 

In un'altra incarnazione dell'invenzione come descritto nel presente documento, la modifica utilizzando nanoparticelle intracellulari utilizza un TRPV1 modificato con un anticorpo camelide a GFP fuso al N-terminale di TRPV1 e una proteina di fusione della ferritina modificata con EGFP fusa al N-terminale della catena leggera della ferritina-ferritina a catena. Il riscaldamento del nucleo di ferro della ferritina collegato al TRPV1 innesca l'ingresso di calcio e aumenta l'espressione del gene proinsulina e il rilascio di proinsulina in vitro.

In un'incarnazione non limitante dell'invenzione, dette nanoparticelle possono essere nanoparticelle paramagnetiche.

 

Secondo un altro aspetto dell'invenzione, viene fornito un metodo per stimolare a distanza l'attività di un tipo di interesse cellulare in un soggetto, il metodo comprendente: (i) somministrare al soggetto nanoparticelle selettive per il tipo di interesse cellulare; e (ii) applicare un campo di radiofrequenza per attivare da remoto le nanoparticelle. Tale attivazione delle nanoparticelle comporta la stimolazione dell'attività del tipo di interesse cellulare in un soggetto.

 

Le attività della cellula che possono essere stimolate includono, ad esempio, risposte cellulari come proliferazione cellulare e/o differenziazione, apoptosi, attivazione delle vie di trasduzione del segnale, attivazione neuronale, sviluppo di potenziamento a lungo termine e/o regolazione dell'espressione genica.

 

Inoltre, l'invenzione fornisce un metodo per stimolare l'attività di un tipo di interesse cellulare in un soggetto, il metodo comprendente i passaggi: (a) somministrare al soggetto cellule modificate di interesse che comprendono nanoparticelle che sono selettive per il tipo di interesse cellulare; e (b) applicare un campo di radiofrequenza per attivare da remoto le nanoparticelle. Tale attivazione delle nanoparticelle comporta la stimolazione dell'attività del tipo di interesse cellulare in un soggetto.

 

La presente invenzione può essere utilizzata in una varietà di contesti clinici diversi. Ad esempio, la tecnologia può essere utilizzata per controllare l'espressione di proteine fisiologicamente attive per il trattamento di vari disturbi o malattie ereditarie o acquisite. Ad esempio, le cellule staminali, come le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) o le cellule staminali mesenchimali autologhe progettate per esprimere i costrutti NICE potrebbero agire come autoinnesti che consentono il controllo esterno della funzione cellulare. L'ingresso di calcio dipendente da NICE può quindi essere utilizzato per regolare le funzioni tra cui il rilascio di ormoni, la contrazione muscolare o l'attività neurale. L'espressione e il rilascio degli ormoni regolamentati possono facilitare il trattamento di diverse condizioni endocrine come il diabete. La stimolazione neuronale può essere utilizzata terapeuticamente in diverse condizioni debilitanti come il morbo di Parkinson (stimolazione subtalamica) e l'ictus (stimolazione transcranica a corrente continua), nonché per alleviare il dolore e la gastroparesi (Benabid A L. et al, 2009 Lancet Neurol 8:67-81; Schlaug G. et al. 2008 Arch Neurol 65: 1571-1576; Nnoaham K E, Kumbang J 2008 Cochrane Database Syst RevCD003222; Maranki J, Parkman H P 2007 Curr Gastroenterol Rep 9:286-294).

 

Le nanoparticelle funzionali, preparate utilizzando metodi noti a quelli esperti nell'arte, possono essere prese di mira dal rivestimento con anticorpi ricombinanti diretti alle proteine di superficie specifiche delle cellule endogene. Queste applicazioni e gli approcci possono essere applicati negli animali utilizzando le tecniche NICE.

 

Inoltre, i metodi e le composizioni dell'invenzione forniscono un mezzo per sezionare i contributi delle popolazioni cellulari definite alla fisiologia. La presente invenzione consente di decorare diversi tipi di cellule con nanoparticelle sintonizzate su frequenze diverse, consentendo così di attivare simultaneamente ensemble di cellule definite anche se sono in prossimità. L'invenzione descritta prevede una modificazione selettiva della funzione cellulare in modo non invasivo sia in vitro che in vivo. Attualmente, non ci sono metodi per l'attivazione anatomicamente discreta, controllata temporalmente, non invasiva delle cellule. Tale tecnica consente di studiare i ruoli delle popolazioni cellulari nei processi fisiologici, in particolare quelle funzioni che sono, o sarebbero, perturbate da metodi invasivi.

 

Inoltre, l'invenzione dimostra che gli animali transgenici non umani contengono diversi tipi di cellule che possono essere attivati da remoto attraverso il targeting delle nanoparticelle sulla superficie di tali cellule. Gli animali transgenici forniscono un mezzo in vivo per studiare i contributi di popolazioni definite di cellule alla fisiologia. Inoltre, gli animali transgenici dell'invenzione possono essere utilizzati come sistemi di modelli animali per lo screening, l'identificazione e la sperimentazione di composti terapeutici utili.

 

I metodi per generare animali transgenici attraverso la manipolazione degli embrioni e la microiniezione, in particolare animali come i topi, sono diventati convenzionali nell'arte e sono descritti, ad esempio, negli Stati Uniti. Pat. No. 4.736.866 e 4.870.0009, entrambi di Leder et al, Stati Uniti Pat. No. 4.873.191 di Wagner et al. e a Hogan, B., manipolare l'embrione del topo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986). Metodi simili sono utilizzati per la produzione di altri animali transgenici.

L'invenzione descritta fornisce, ad esempio, metodi per modulare a distanza la funzione cellulare nei vertebrati e applicare NICE a (i) modificare il metabolismo del glucosio (ii) attivare i neuroni dopaminergici nel cervello medio che controllano la ricompensa e (iii) utilizzare uno schema di attivazione combinatoria per regolare il comportamento di alimentazione.

 

Come descritto in dettaglio di seguito, un'incarnazione specifica dell'invenzione fa uso di una combinazione unica di quattro componenti: (i) un campo elettromagnetico a radiofrequenza; (ii) espressione specifica per cellule di un tether di nanoparticelle; (iii) nanoparticelle di ossido metallico / metallo; e (iv) un canale di catione TRVP sensibile alla temperatura per indurre un aumento sintonizzabile del calcio intracellulare.

La presente invenzione fornisce anche composizioni farmaceutiche che comprendono nanoparticelle che sono selettive per un tipo di cellula che esprime un canale sensibile alla temperatura. In alternativa, le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono comprendere cellule modificate che esprimono un canale di interesse sensibile alla temperatura e decorate con nanoparticelle selettive per tali cellule.

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