Il potenziamento anticorpo-dipendente (ADE) può essere visto in una varietà di virus. Ha un impatto deleterio sul trattamento anticorpale dell'infezione virale. Questo effetto è stato scoperto per la prima volta nel virus della dengue, e da allora è stato scoperto nel coronavirus. Oltre 213 milioni di persone sono state colpite dalla rapida diffusione del nuovo coronavirus emergente, il coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2), che causa la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Il nuovo coronavirus offre una minaccia significativa e ha suscitato una preoccupazione diffusa. L'ADE nel virus della dengue e in altri virus viene discussa con possibili effetti sul trattamento della COVID-19 e lo sviluppo del vaccino dovrà considerare questo fenomeno per garantire che venga mitigato ed evitato del tutto. In questi casi, il ruolo dell'ADE e le sue conseguenze cliniche rimangono da esplorare per questo virus di recente scoperta.
Introduzione
Il potenziamento anticorpo-dipendente (ADE) è un processo in cui gli anticorpi specifici del virus aiutano l'ingresso o la replicazione del virus nelle cellule presentanti l'antigene che contengono recettori Fc e/o del complemento (CRs), come i monociti/macrofagi e le cellule granulocitiche. Hawkes ha inizialmente identificato l'ADE negli Arbovirus, nell'Encefalite della Valle di Murray, nell'Encefalite del Nilo occidentale e nell'Encefalite giapponese nel 1964 [1]. I pazienti che sono infettati da un singolo sierotipo virale (infezione primaria) sviluppano anticorpi neutralizzanti contro quel sierotipo. Gli anticorpi preesistenti non possono neutralizzare completamente il virus se lo stesso paziente viene infettato da un sierotipo diverso dello stesso virus (infezione secondaria). Questi anticorpi preesistenti si attaccano prima al virus, poi alle IgG FcR sulle cellule immunitarie, permettendo al virus di entrare più facilmente nelle cellule. Il virus della dengue, l'HIV, il virus della febbre gialla, il virus respiratorio sinciziale (RSV), il virus dell'ebola, il virus dell'influenza e il virus della rabbia hanno tutti mostrato ADE [1, 2]. Il fatto che questi virus si moltiplichino nei macrofagi, in parte o interamente, è un tratto comune. Essi generano un'infezione persistente, spesso caratterizzata da una viremia di lunga durata, inducendo la formazione di un gran numero di anticorpi non neutralizzanti contro il virus omologo. La diversità antigenica è una caratteristica comune di questi virus, che li rende parzialmente resistenti alla neutralizzazione anticorpale da parte di isolati eterologhi. Gli anticorpi incompletamente neutralizzanti (noti anche come anticorpi non neutralizzanti) sono importanti nell'ADE [1, 2].
È stato dimostrato che diverse molecole della superficie cellulare mediano l'ADE dell'infezione virale, tra cui l'FcR, il CR, la 2-microglobulina e alcuni componenti della designazione dei cluster (CD). Anche l'interazione anticorpo-FcR è ritenuta importante nell'ADE [3, 4]. L'internalizzazione dei complessi immunitari virus-anticorpo nelle cellule attraverso l'interazione della regione cristallizzabile del frammento di anticorpo (regione Fc) con i recettori Fc cellulari (FcR) è il meccanismo dell'ADE. Di conseguenza, le cellule mieloidi contenenti FcR, tra cui monociti, macrofagi, cellule dendritiche e alcuni granulociti, permettono la diffusione dell'infezione attraverso l'assorbimento fagocitico degli immunocomplessi. Gli anticorpi IgG sono la causa più comune di ADE; tuttavia, è stato dimostrato che gli anticorpi IgM, così come gli anticorpi del complemento e IgA, possono causare ADE [4]. Poiché gli anticorpi svolgono un ruolo così importante nell'immunità dell'ospite, l'ADE ha generato serie preoccupazioni sull'epidemiologia, la progettazione di vaccini e la terapia medica basata sugli anticorpi. Il probabile significato dell'ADE nel coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) e la sua rilevanza prospettica nello sviluppo del vaccino saranno discussi in questo articolo.
ADE nel virus della dengue
Il potenziamento anticorpo-dipendente (ADE) è un processo in cui gli anticorpi specifici del virus aiutano l'ingresso o la replicazione del virus nelle cellule presentanti l'antigene che contengono recettori Fc e/o del complemento (CRs), come i monociti/macrofagi e le cellule granulocitiche. Hawkes ha inizialmente identificato l'ADE negli Arbovirus, nell'Encefalite della Valle di Murray, nell'Encefalite del Nilo occidentale e nell'Encefalite giapponese nel 1964 [1]. I pazienti che sono infettati da un singolo sierotipo virale (infezione primaria) sviluppano anticorpi neutralizzanti contro quel sierotipo. Gli anticorpi preesistenti non possono neutralizzare completamente il virus se lo stesso paziente viene infettato da un sierotipo diverso dello stesso virus (infezione secondaria). Questi anticorpi preesistenti si attaccano prima al virus, poi alle IgG FcR sulle cellule immunitarie, permettendo al virus di entrare più facilmente nelle cellule. Il virus della dengue, l'HIV, il virus della febbre gialla, il virus respiratorio sinciziale (RSV), il virus dell'ebola, il virus dell'influenza e il virus della rabbia hanno tutti mostrato ADE [1, 2]. Il fatto che questi virus si moltiplichino nei macrofagi, in parte o interamente, è un tratto comune. Essi generano un'infezione persistente, spesso caratterizzata da una viremia di lunga durata, inducendo la formazione di un gran numero di anticorpi non neutralizzanti contro il virus omologo. La diversità antigenica è una caratteristica comune di questi virus, che li rende parzialmente resistenti alla neutralizzazione anticorpale da parte di isolati eterologhi. Gli anticorpi incompletamente neutralizzanti (noti anche come anticorpi non neutralizzanti) sono importanti nell'ADE [1, 2].
È stato dimostrato che diverse molecole della superficie cellulare mediano l'ADE dell'infezione virale, tra cui l'FcR, il CR, la 2-microglobulina e alcuni componenti della designazione dei cluster (CD). Anche l'interazione anticorpo-FcR è ritenuta importante nell'ADE [3, 4]. L'internalizzazione dei complessi immunitari virus-anticorpo nelle cellule attraverso l'interazione della regione cristallizzabile del frammento di anticorpo (regione Fc) con i recettori Fc cellulari (FcR) è il meccanismo dell'ADE. Di conseguenza, le cellule mieloidi contenenti FcR, tra cui monociti, macrofagi, cellule dendritiche e alcuni granulociti, permettono la diffusione dell'infezione attraverso l'assorbimento fagocitico degli immunocomplessi. Gli anticorpi IgG sono la causa più comune di ADE; tuttavia, è stato dimostrato che gli anticorpi IgM, così come gli anticorpi del complemento e IgA, possono causare ADE [4]. Poiché gli anticorpi svolgono un ruolo così importante nell'immunità dell'ospite, l'ADE ha generato serie preoccupazioni sull'epidemiologia, la progettazione di vaccini e la terapia medica basata sugli anticorpi. Il probabile significato dell'ADE nel coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) e la sua rilevanza prospettica nello sviluppo del vaccino saranno discussi in questo articolo.
ADE nel virus della dengue
I virus della dengue (DENV) sono classificati in quattro sierotipi e appartengono alla famiglia Flaviviridae (DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4). La febbre di dengue classica (DF), la febbre emorragica di dengue (DHF) e la sindrome da shock di dengue (DSS) sono tutte causate da loro. Febbre, mal di testa, eruzione cutanea, mal di stomaco e nausea sono tutti sintomi comuni della DF. Dopo un'infezione da virus dengue, sia le risposte immunitarie umorali che quelle cellulo-mediate sono montate efficacemente contro il virus, con conseguente eliminazione dell'infezione [4, 5]. Un numero sostanziale di anticorpi protettivi sierotipo-specifici sono prodotti dalla risposta immunitaria umorale. Questi anticorpi reagiscono in modo incrociato con altri sottotipi di virus ma non li neutralizzano, quindi non forniscono un'immunità protettiva contro di essi. Una seconda infezione da DENV con sierotipi diversi può essere più grave e pericolosa della prima, e la DHF e la DSS possono svilupparsi in questa situazione, con sintomi più gravi (febbre, trombocitopenia, manifestazioni emorragiche e ipovolemia). Gli anticorpi cross-reattivi contro sierotipi distinti di DENV contribuiscono allo sviluppo di DHF e DSS predisponendo un numero maggiore di anticorpi. Anticorpi preesistenti non neutralizzanti sono acquisiti da un'infezione precedente, dall'immunità passiva materna e dall'immunizzazione. L'infezione naturale e l'immunità acquisita passivamente o le vaccinazioni contro un sierotipo producono anticorpi non neutralizzanti cross-reattivi contro altri sierotipi, causando un'infezione eterotipica secondaria più grave [5, 6] (vedi Figura 1).
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ADE nei coronavirus
I coronavirus sono grandi virus a RNA a senso positivo e a singolo filamento che causano sintomi lievi simili al comune raffreddore e sono occasionalmente associati alla polmonite fino all'emergere del coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS), del coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV), e del SARS-CoV-2. Il SARS-CoV-2 è un membro dello stesso genere di virus beta corona del SARS-CoV e del MERS, tuttavia è associato a infezioni meno gravi. I coronavirus hanno l'RNA come materiale genetico, così come le proteine nucleocapside (N) e spike (S), che aiutano l'assemblaggio del genoma virale, la trascrizione, la replicazione, l'entrata virale e l'effetto citopatico. La proteina S causa la fusione virale attaccandosi al dominio di legame del recettore (RBD) della membrana dell'ospite. Sia SARS-CoV che SARS-CoV-2 usano il recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina-2 (ACE-2) [7, 8].
La vaccinazione inattivata della MERS può causare ipersensibilità, che può progredire fino alla patogenesi polmonare. Il vaccino induce l'organismo a produrre anticorpi neutralizzanti e riduce la presenza del virus nei polmoni. Induce un aumento dell'infiltrazione mononucleare, dei granulociti eosinofili e della secrezione di interleuchina-5 e IL-13. Tutte queste modifiche sono state causate dalla vaccinazione inattiva. Di conseguenza, i componenti virali o gli inquinanti possono essere la causa dell'ADE durante il trattamento vaccinale [8]. Un'altra indicazione chiave dell'ADE nella MERS-CoV è che il virus peggiora i sintomi infiammatori [9].
Gli anticorpi contro la proteina spike virale della SARS-CoV possono causare l'ingresso virale e l'ADE nelle cellule portatrici di FcR [8, 10]. L'affinità di SARS-CoV per le cellule portatrici di FcgRII è aumentata da questi anticorpi. La componente Fc degli anticorpi anti-spike e FcgRII sulle cellule sono responsabili di questo aumento, e l'ACE-2 non è richiesto. Gli anticorpi contro la proteina spike virale della SARS-CoV sono stati anche scoperti per aumentare l'infezione nei monociti e nei linfociti, entrambi privi di recettori virali [11, 12]. I vaccini che producono bassi titoli anticorpali possono non causare ADE dopo l'infezione da SARS-CoV, ma il siero altamente diluito può aumentare l'infettività del virus. La quantità di anticorpi neutralizzanti nel sangue e il grado di danno patologico nei polmoni sono stati trovati correlati [13].
L'infezione causata da un picco di SARS-CoV aumenta l'ingresso del virus nelle cellule che esprimono il FcR. È generalmente noto che quando ai gatti viene iniettato uno spike di coronavirus felino, vengono prodotti anticorpi che potenziano l'infezione, con conseguente grave infezione futura [8, 14, 15]. Ci sono prove del meccanismo molecolare dietro l'ADE da coronavirus, ma mancano dati epidemiologici. Per lo sviluppo del vaccino e le strategie di terapia basate sugli anticorpi, il potenziale pericolo di aggravamento della malattia da parte dell'ADE è un problema critico. L'ADE nei coronavirus è stata per lo più osservata in modelli sperimentali basati su cellule, a differenza dell'ADE nelle infezioni virali della dengue, che è stata supportata da prove negli ultimi quattro decenni [8].
Conclusioni
I pazienti con malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) recuperati e precedentemente infettati dall'infezione con un altro ceppo sono potenzialmente suscettibili all'ADE. Attualmente, ci sono sei ceppi noti di SARS-CoV-2, vale a dire, L-, S-, V-, G-, GH-, e GR-strain. Il ceppo L è stato responsabile della causa delle infezioni COVID-19 a Wuhan nel dicembre 2019. Altri ceppi sono stati successivamente rilevati; tra questi, il ceppo G è responsabile di causare le infezioni più diffuse [16]. Pertanto, se un vaccino candidato per la SARS-CoV-2 è specifico per qualsiasi ceppo particolare, allora la successiva infezione da altri ceppi nella persona vaccinata può potenzialmente causare ADE. Quindi, sono necessari più studi che si concentrino su come il virus interagisce con l'ospite, portando all'ampia varianza dei sintomi osservati e all'apparente discrepanza su base geografica. Se si dovesse dimostrare che l'ADE è un meccanismo di patogenesi, sia i regimi di trattamento che lo sviluppo del vaccino dovranno prendere in considerazione questo fenomeno per garantire che sia mitigato ed evitato del tutto nel caso di un vaccino. In questi casi, il ruolo dell'ADE e le sue conseguenze cliniche rimangono da esplorare per questo virus appena scoperto. I ricercatori devono prendere nota di ciò che si sa sull'ADE e sui coronavirus e procedere con estrema cautela nello sviluppo del vaccino SARS-CoV-2.
Autore corrispondente: Dr. Saurav Misra, Senior Resident, Dipartimento di Farmacologia, AIIMS Bhopal, Bhopal, India, E-mail: saurav181087@gmail.com
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Published Online: 07-01-2022
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Published Online: 07-01-2022
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