Studio scientifico ➤ Le nanoparticelle di grafene possono essere attivate a distanza all'interno del paziente

Nanoterapia elettroresponsiva a richiesta, controllabile a distanza, basata su ossido di grafene modificato con ammine per la somministrazione sinergica di due farmaci

Abstract

Questo studio si concentra sullo sviluppo di un nuovo sistema di nanoparticelle di ossido di grafene (GO) sensibili al campo elettrico per il rilascio controllato di farmaci. Oggi, il GO rappresenta un’opzione interessante adottata in diverse applicazioni biologiche per le sue caratteristiche esclusive, quali flessibilità, conduttività, economicità e responsività a stimoli esterni.

È prassi comune utilizzare più farmaci nel trattamento del cancro. Questo tipo di terapia presenta minori effetti collaterali, riduce il rischio di resistenza ai farmaci ed è più efficace rispetto all’utilizzo di un singolo farmaco. Questo studio si propone di determinare il rilascio controllato a bassa tensione di due farmaci (aspirina e doxorubicina) dalla superficie del GO. Abbiamo dimostrato come controllare a distanza la velocità di rilascio del farmaco tramite un pratico telefono cellulare, eliminando il rilascio passivo in assenza di stimolazione. Inoltre, lo studio si è concentrato sulla valutazione del sinergismo tra aspirina e doxorubicina nel meccanismo di rilascio dal GO in presenza di una tensione esterna, utilizzando metodi spettroscopici. Inoltre, abbiamo osservato un’attività antitumorale sinergica indotta da aspirina e doxorubicina nelle cellule MDA-MB 231 (cellule di carcinoma mammario) in vitro. Pertanto, il nostro studio presenta una valida combinazione di aspirina e doxorubicina che potrebbe essere utilizzata per il rilascio controllato a distanza di farmaci su richiesta per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo, utilizzando GO come vettore.

Negli ultimi anni, i materiali sensibili agli stimoli hanno rivoluzionato il mondo della biomedicina e della biotecnologia. Gli agenti terapeutici possono essere rilasciati da sistemi di rilascio di farmaci sensibili agli stimoli mediante numerosi fattori endogeni come temperatura, pH, biomolecole come gli enzimi e così via [[1], [2], [3], [4]]. Tuttavia, in questo processo, la sfida principale è localizzare il farmaco in un tessuto malato in particolare, ma non nel tessuto sano, soprattutto quando la differenza tra questi tessuti è pressoché trascurabile; ciò aumenta la possibilità di un rilascio fuori bersaglio. Al contrario, tutti questi ostacoli possono essere superati introducendo fattori esogeni come campo magnetico, luce, calore, tensione, che sono totalmente separati dalla fisiologia del paziente e possono rilasciare il farmaco in modo più controllato e preciso nella regione bersaglio [5,6].

I sistemi di somministrazione di farmaci su richiesta, che rilasciano i medicinali in base alle esigenze del paziente, hanno suscitato notevole interesse in quanto hanno ridotto i rischi e le complicazioni. Molti materiali intelligenti vengono utilizzati per la somministrazione di farmaci su richiesta, sfruttando la loro risposta a diversi stimoli come temperatura, luce UV, stimolazione magnetica ed elettrica. Questi materiali presentano minori effetti collaterali e possono innescare il rilascio del farmaco applicando gli stimoli sopra menzionati.

Ridurre gli effetti collaterali dei farmaci antitumorali, migliorare l’effetto terapeutico e la bioimmagine sono compiti difficili, e pertanto, si è costantemente profuso uno sforzo per superare tutte queste sfide. Di conseguenza, negli ultimi tempi sono stati progettati e introdotti numerosi nuovi vettori di farmaci. Tra questi nuovi promettenti vettori di farmaci, l’ossido di grafene (GO) è stato ampiamente utilizzato grazie alla sua elevata biocompatibilità e all’elevata capacità di carico del farmaco. Il GO è un allotropo di carbonio monoatomico bidimensionale ibridato sp2 ^con gruppi funzionali epossidici, idrossilici e carbossilici sul suo piano basale e sui bordi [7,8]. L’ampia superficie disponibile, la struttura p-coniugata e le interazioni di Van der Waals del GO lo rendono un eccellente vettore di farmaci [9,10].

Il GO è ben disperso in una soluzione acquosa grazie alla presenza di gruppi idrossilici, carbossilici ed epossidici, che migliorano significativamente il legame interfacciale tra i componenti e trasferiscono lo stress in modo efficiente. Questi vantaggi rendono il GO un materiale nanocomposito estremamente promettente come vettore di farmaci nel campo [11,12] della biomedicina e della biotecnologia, quando combinato con una matrice polimerica o inorganica [13,14].

Nel presente studio, la nostra strategia consiste nello sviluppare un nanocomposito di ossido di grafene (NGO) funzionalizzato con due diverse molecole farmacologiche: una è un comune farmaco antitumorale per il cancro al seno, la doxorubicina (DOX), e l’altra è un farmaco antinfiammatorio non steroideo, l’acido acetilsalicilico o aspirina (ASP). È stato osservato che i pazienti affetti da cancro che assumono un integratore di ASP presentano un rischio ridotto di cancro e una sopravvivenza complessiva più lunga rispetto a coloro che non lo assumono [15,16]. L’ASP è un farmaco antinfiammatorio comunemente usato per trattare le malattie infiammatorie. L’associazione tra infiammazione cronica e cancro [17,18] suggerisce che l’ASP possa essere efficace contro il cancro. Gli effetti antitumorali dell’ASP sono già stati stabiliti nel cancro del colon-retto [19,20], nel cancro esofageo [21], nel cancro gastrico [22], nel cancro del fegato [23] e nel cancro del pancreas [24].

Abbiamo ipotizzato che una combinazione di ASP e DOX (ASDO) potesse potenziare l’effetto antitumorale nel trattamento del cancro al seno. Pertanto, questo studio è stato progettato per verificare se le proprietà citotossiche di ASDO siano sinergiche quando utilizzate insieme nella linea cellulare MDA-MB 231 (linea cellulare di carcinoma mammario triplo negativo epiteliale umano, TNBC), in vitro .

In questo lavoro abbiamo dimostrato che il tasso di crescita delle cellule si riduce quando trattate con ASDO rispetto alle cellule trattate con DOX da sola.

In seguito all’applicazione di stimoli esterni, molti materiali sono in grado di rilasciare farmaci. Tuttavia, la maggior parte di essi richiede strumenti sofisticati, ad eccezione della stimolazione elettrica. La somministrazione di farmaci elettrostimolata ha attirato l’attenzione per via del basso costo, della semplicità e della portabilità delle apparecchiature di controllo, che la rendono gestibile per applicazioni personalizzate [6,25]. In questo studio, abbiamo utilizzato NGO come materiale elettrosensibile per rilasciare farmaci in modo controllabile. In questo studio, NGO è stato prima modificato con un gruppo amminico per funzionalizzarlo con ASP. Questo NGO modificato e marcato con ASP è stato utilizzato per caricare il farmaco antitumorale DOX. Questo NGO caricato con il farmaco passa quindi attraverso una stimolazione elettrica esterna controllata da dispositivo mobile, che innesca il rilascio di entrambi i farmaci (ASP e DOX). Il nostro studio ha stimato la tensione necessaria per il rilascio di DOX da NGO. Il rilascio di ASP è un altro aspetto che è stato studiato qui sotto l’influenza della stimolazione elettrica. L’effetto sinergico di ASP costringe DOX a essere rilasciato in maggiore quantità.

Sono stati effettuati diversi studi sull’uso di sistemi di somministrazione di farmaci doppi a base di GO per il trattamento del cancro grazie all’elevata biodisponibilità, ai bassi effetti collaterali sistemici e ai ricchi siti di modifica funzionale della superficie [26]. La maggior parte del farmaco può essere rilasciata in modo controllato, prevenendo il rilascio fuori bersaglio e migliorando l’efficacia della terapia [27,28]. Tuttavia, diverse carenze nei sistemi di somministrazione di farmaci doppi ne limitano le applicazioni: (1) la fuoriuscita del farmaco può essere facilmente stimolata durante la somministrazione del farmaco dal flusso sanguigno agli organelli tumorali; (2) i farmaci rilasciati nel citoplasma non hanno organelli bersaglio, il che può influenzare l’effetto della terapia. Pertanto, per eliminare questi problemi, è necessario prestare attenzione alla fuoriuscita del farmaco nei sistemi di somministrazione di farmaci doppi. Ciononostante, la nostra indagine ha valutato se vi sia o meno un rilascio passivo.

Sebbene siano stati condotti diversi studi sulla somministrazione di farmaci elettrostimolata utilizzando il grafene come materiale di base, la somministrazione combinata di due farmaci elettrostimolata è rara nel campo della ricerca sulla somministrazione di farmaci. Questa è la prima volta che utilizziamo ASP e DOX come farmaci modello che possono essere somministrati simultaneamente mediante una tensione esterna. Abbiamo anche dimostrato come un farmaco idrofilo (ASP) e un farmaco idrofobo (DOX) possano essere somministrati utilizzando un’unica piattaforma di somministrazione. Non solo, l’uso di questi due farmaci presenta diversi vantaggi. In primo luogo, abbiamo osservato che in presenza di ASP il rilascio di DOX aumenta di diverse volte, il che è vantaggioso per il trattamento del cancro. In secondo luogo, la presenza di ASP con DOX aumenta l’attivazione degli enzimi caspasi 3, 8 e 9, responsabili dell’induzione dell’apoptosi nelle cellule HepG2.

Pertanto, i nostri obiettivi in ​​questo studio erano (i) realizzare l’efficacia dell’ASP nel rilascio di DOX dal GO modificato in presenza di una tensione esterna, (ii) esaminare il nostro sistema per la somministrazione di farmaci su richiesta sia per l’ASP che per il DOX, (iii) come prevenire il problema del rilascio passivo dal sistema di somministrazione di farmaci duali sintetizzato e (iv) infine, eseguire uno studio cellulare per verificare l’efficacia del rilascio del farmaco in presenza di una tensione esterna e comprendere l’importanza dell’ASP nell’assorbimento del farmaco da parte della cellula tumorale. Pertanto, il nostro lavoro presenta un eccellente sistema di somministrazione di farmaci duali in presenza e in assenza di tensione CC, che può essere estremamente utile per la somministrazione controllata di farmaci su richiesta nella cellula tumorale.

Risultati e discussione

Le proprietà strutturali e fisico-chimiche della grafite e dell’NGO determinano il colore della loro dispersione in acqua. Dopo 0,5 ore di sonicazione, particelle nere erano visibili nella dispersione di grafite. In questo caso, la maggior parte delle particelle di grafite è precipitata dopo 0,5 ore. D’altra parte, si è formato un colore giallo-nerastro per l’NGO ossidato singolarmente. Dopo 2 ore, una buona quantità di particelle di GO è precipitata in condizioni di riposo. Ma per l’NGO doppiamente ossidato, abbiamo ottenuto un colore giallo trasparente e omogeneo

Conclusione

In conclusione, abbiamo dimostrato che NGO può essere utilizzato come agente di rilascio di due farmaci e che il rilascio dei farmaci può essere controllato da una tensione esterna. Per sfruttare l’effetto sinergico di ASP e DOX, abbiamo modificato NGO e vi abbiamo attaccato due farmaci. Il nostro dispositivo di laboratorio a controllo remoto ha rilasciato in modo efficiente il farmaco antitumorale. Il processo di rilascio può essere facilmente attivato e disattivato con un telefono cellulare modificando la tensione di polarizzazione. Qui, il rilascio di DOX da NGO sotto l’influenza di una tensione esterna.

(Traduzione parziale)

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