CUREUS ► Revisione Studi sui vaççini a mRNA COVID-19

Studio Scientifico: Vaccini mRNA per il COVID-19: lezioni apprese dalle sperimentazioni registrative e dalla campagna di vaccinazione globale

Abstract 

La nostra comprensione delle vaccinazioni contro il COVID-19 e del loro impatto sulla salute e sulla mortalità si è evoluta sostanzialmente dalla prima introduzione del vaccino. I rapporti pubblicati dagli studi randomizzati originali di fase 3 hanno concluso che i vaccini mRNA contro il COVID-19 potrebbero ridurre notevolmente i sintomi del COVID-19. Nel frattempo sono emersi problemi con i metodi, l’esecuzione e la rendicontazione di questi studi cruciali. La rianalisi dei dati dello studio Pfizer ha identificato aumenti statisticamente significativi degli eventi avversi gravi (SAE) nel gruppo del vaccino. Numerosi SAE sono stati identificati in seguito all'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA), tra cui morte, cancro, eventi cardiaci e vari disturbi autoimmuni, ematologici, riproduttivi e neurologici. Inoltre, questi prodotti non sono mai stati sottoposti ad adeguati test di sicurezza e tossicologici secondo gli standard scientifici precedentemente stabiliti. Tra gli altri argomenti principali affrontati in questa revisione narrativa ci sono le analisi pubblicate sui gravi danni agli esseri umani, i problemi di controllo della qualità e le impurità legate ai processi, i meccanismi alla base degli eventi avversi (EA), la base immunologica per l’inefficacia del vaccino e le tendenze della mortalità basate su i dati della sperimentazione registrativa. 

Lo squilibrio rischio-beneficio dimostrato dalle prove fino ad oggi, controindica ulteriori iniezioni di richiamo e suggerisce che, come minimo, le iniezioni di mRNA dovrebbero essere rimosse dal programma di immunizzazione infantile fino a quando non saranno condotti adeguati studi tossicologici e di sicurezza. 

L’approvazione da parte dell’agenzia federale dei vaccini mRNA COVID-19 su una base di copertura generale a livello di popolazione non è stata supportata da una valutazione onesta di tutti i dati di registrazione rilevanti e da una considerazione commisurata dei rischi rispetto ai benefici. Considerati gli SAE estesi e ben documentati e il rapporto danno-ricompensa inaccettabilmente elevato, esortiamo i governi a sostenere una moratoria globale sui prodotti a base di mRNA modificato fino a quando non verranno risposte tutte le domande rilevanti relative alla causalità, al DNA residuo e alla produzione aberrante di proteine.

Introduzione e contesto

La nostra comprensione delle vaccinazioni mRNA della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) e del loro impatto sulla mortalità si è evoluta sostanzialmente dal lancio del primo vaccino nel dicembre 2020. Le prime indagini hanno indicato il potenziale di questi farmaci biologici nella prevenzione della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV -2) infezione. Sulla base dei primi studi randomizzati e controllati sponsorizzati da Pfizer-BioNTech ((New York, Stati Uniti (USA); Magonza, Germania) e Moderna Inc. (Massachusetts, Stati Uniti), i ricercatori hanno concluso che esisteva un notevole rischio relativo del 95% (RR ) riduzione dei sintomi sintomatici di COVID-19 [1,2]. I risultati sovrapposti tra i due studi hanno spinto la Food and Drug Administration (FDA) statunitense a consentire l'uso dei vaccini mRNA contro il COVID-19 con l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) a dicembre 11, 2020, decisione seguita dall’apertura anticipata del cieco e dalla cessazione degli studi [3].

Prima del rapido processo di autorizzazione, nessun vaccino era stato autorizzato a essere immesso sul mercato senza essere stato sottoposto a un periodo di sperimentazione di almeno quattro anni, il record stabilito da Merck & Co., Inc. (New Jersey, USA) nel 1967 con lo sviluppo del il primo vaccino contro la parotite al mondo [4]. Il vaccino della Pfizer (BNT162b2) ha completato il processo in sette mesi. I tempi precedenti per i test di fase 3 erano in media di 10 anni [5]. I dipartimenti sanitari hanno affermato che 10-15 anni è il periodo di tempo normale per valutare la sicurezza del vaccino [6]. Con i vaccini COVID-19, la sicurezza non è mai stata valutata in modo commisurato agli standard scientifici stabiliti in precedenza, poiché numerosi test di sicurezza e protocolli tossicologici tipicamente seguiti dalla FDA sono stati elusi [7,8]. Gli studi preclinici sulla biodistribuzione del prodotto mRNA e sulle potenziali tossicità derivanti da dosi ripetute (per imitare vaccinazioni multiple) sono stati aggirati per consentire test clinici accelerati [9]. Forse il parametro di riferimento più importante della sperimentazione superato dal rapido processo di autorizzazione è stato il periodo minimo di osservazione di 6-12 mesi tipicamente raccomandato per identificare possibili effetti avversi (EA) correlati al vaccino a lungo termine nei gruppi vaccino rispetto al gruppo placebo [9].

Il periodo di 10-15 anni precedentemente stabilito per la valutazione clinica dei vaccini è stato ritenuto necessario per garantire un tempo adeguato per monitorare lo sviluppo di eventi avversi come tumori e malattie autoimmuni [10,11]. Per essere tempestivi, i coordinatori degli studi Pfizer e Moderna hanno dato priorità alla riduzione del rischio sintomatico di COVID-19 rispetto agli eventi avversi gravi e ai problemi di mortalità. In retrospettiva, questo è stato un grave passo falso. I resoconti storici testimoniano casi in cui i vaccini sono stati introdotti prematuramente sul mercato sotto un’enorme pressione, solo per rivelare in seguito eventi avversi invalidanti o addirittura fatali. Gli esempi includono la contaminazione dei vaccini antipolio nel 1955, i casi di sindrome di Guillain-Barré osservati nei soggetti che avevano ricevuto il vaccino antinfluenzale nel 1976 e la connessione tra la narcolessia e uno specifico vaccino antinfluenzale nel 2009 [12-14]. In questo contesto, non sorprende che così tanti esperti medici e di sanità pubblica abbiano espresso preoccupazione riguardo al fatto che i vaccini mRNA contro il COVID-19 bypassano il normale processo di test di sicurezza [15-17].

Gli incentivi politici e finanziari potrebbero aver svolto un ruolo chiave nel minare il processo di valutazione scientifica che ha portato all’EUA. Lalani e colleghi hanno documentato gli importanti investimenti effettuati dal governo statunitense ben prima dell’autorizzazione [18]. Anche prima della pandemia, il National Institutes of Health degli Stati Uniti aveva investito 116 milioni di dollari (35%) nella tecnologia del vaccino mRNA, la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) aveva investito 148 milioni di dollari (44%), mentre il Dipartimento della Difesa (DOD ) ha contribuito con 72 milioni di dollari (21%) allo sviluppo del vaccino mRNA. BARDA e DOD hanno anche collaborato strettamente al co-sviluppo del vaccino mRNA di Moderna, dedicando oltre 18 miliardi di dollari, che includevano l’acquisto garantito di vaccini [18]. Ciò ha comportato il preacquisto di centinaia di milioni di dosi di vaccino mRNA, oltre al sostegno finanziario diretto per gli studi clinici e l’espansione delle capacità produttive di Moderna. I finanziamenti pubblici forniti per lo sviluppo di questi prodotti attraverso l’operazione Warp Speed hanno superato gli investimenti in qualsiasi iniziativa pubblica precedente [19]. Una volta iniziata la pandemia, 29,2 miliardi di dollari (il 92% dei quali provenivano da fondi pubblici statunitensi) sono stati dedicati all’acquisto di prodotti a base di mRNA del COVID-19; altri 2,2 miliardi di dollari (7%) sono stati destinati al sostegno degli studi clinici e 108 milioni di dollari (meno dell’1%) sono stati stanziati per la produzione e la ricerca di base [18]. Questa profusa spesa di dollari dei contribuenti è continuata durante tutta la pandemia: la BARDA ha speso altri 40 miliardi di dollari solo nel 2021 [20].

Usare il denaro dei contribuenti statunitensi per acquistare così tante dosi in anticipo suggerirebbe che, prima del processo EUA, le agenzie federali statunitensi fossero fortemente orientate verso risultati positivi per gli studi di registrazione. Inoltre, è ragionevole supporre che interessi acquisiti così estesi possano aver influenzato la decisione di interrompere prematuramente le sperimentazioni registrative. L’apertura del cieco ha sostanzialmente annullato l’elemento “controllato con placebo” degli studi, eliminando il gruppo di controllo e minando così la capacità di valutare oggettivamente il profilo di sicurezza dei vaccini mRNA e i potenziali eventi avversi gravi (SAE). Pertanto, se da un lato l’autorizzazione accelerata ha messo in mostra l’impegno del governo nel fornire questi nuovi prodotti, dall’altro ha anche sollevato preoccupazioni tra molti esperti riguardo alle questioni relative al rapporto rischi-benefici e ha effettivamente eliminato l’opportunità di conoscere i potenziali danni a lungo termine delle vaccinazioni di mRNA. Le pressioni politiche per fornire rapidamente una soluzione potrebbero aver compromesso la completezza e l’integrità del processo di valutazione scientifica, minimizzando e offuscando le preoccupazioni scientifiche sui potenziali rischi associati alla tecnologia mRNA.

Le preoccupazioni circa l’inadeguatezza dei test di sicurezza si estendono oltre i consueti standard e pratiche di approvazione normativa. Sebbene in questo articolo utilizziamo i termini “vaccino” e “vaccinazione”, i prodotti mRNA di COVID-19 sono anche accuratamente definiti prodotti di terapia genica (GTP) perché, in sostanza, si trattava di un caso di tecnologia GTP applicata alla vaccinazione [21 ]. Le normative europee impongono l’inclusione di un antigene nei vaccini, ma queste proteine immunogeniche non sono intrinseche ai vaccini mRNA [22]. La piattaforma vaccinale GTP è stata studiata per oltre 30 anni come trattamento sperimentale contro il cancro, con i termini terapia genica e vaccinazione con mRNA spesso usati in modo intercambiabile [23]. Ciò è dovuto alla specifica modalità d’azione dei prodotti mRNA: i filamenti sintetici di mRNA, incapsulati all’interno di un veicolo protettivo di nanoparticelle lipidiche (LNP), vengono tradotti all’interno delle cellule in una proteina specifica che successivamente stimola il sistema immunitario contro una malattia specifica. Un’altra etichetta accurata sarebbe profarmaci perché questi prodotti stimolano il corpo del ricevente a produrre la proteina bersaglio [24]. Poiché al momento del rapido processo di approvazione non esistevano normative specifiche, le agenzie di regolamentazione hanno rapidamente “adattato” i prodotti, generalizzato la definizione di “vaccino” per accoglierli e quindi li hanno autorizzati per l’EUA per la prima volta in assoluto contro una malattia virale . Tuttavia, la logica per regolamentare questi prodotti come vaccini ed escluderli dal controllo normativo in quanto GTP manca di giustificazione sia scientifica che etica [21]. (Nota: in questa recensione, i termini vaccini e vaccinazioni saranno usati in modo intercambiabile con iniezioni, inoculazioni, prodotti biologici o semplicemente prodotti.)

A causa della riclassificazione dei GTP come vaccini, la sicurezza di nessuno dei loro componenti è stata valutata in modo approfondito. La preoccupazione principale, in poche parole, è che i prodotti mRNA del COVID-19 possano trasformare le cellule del corpo in fabbriche di proteine virali che non hanno un interruttore (cioè nessun meccanismo integrato per fermare o regolare tale proliferazione), con la proteina spike (proteina S) generata per periodi prolungati, causando infiammazione sistemica cronica e disfunzione immunitaria [25,26]. Questa proteina S è il denominatore comune tra il coronavirus e il vaccino, il che aiuta a spiegare la frequente sovrapposizione degli eventi avversi generati sia dall’infezione che dall’inoculazione [25]. La proteina S indotta dal vaccino è più immunogenica della sua controparte virale; eppure, l’aumento della produzione di anticorpi è anche associato a immunopatologie più gravi e ad altri effetti avversi [27]. I prodotti mRNA di Pfizer e Moderna contengono mRNA con due codoni modificati che danno come risultato una versione della proteina S stabilizzata nel suo stato di prefusione [28]. Questa tecnologia dell’RNA messaggero modificato con nucleosidi ha lo scopo di estendere la persistenza dell’mRNA sintetico nel corpo. Quando la proteina S entra nel flusso sanguigno e si diffonde a livello sistemico, può diventare un fattore che contribuisce a diversi eventi avversi in individui sensibili [25].

In questa revisione narrativa, rivisitiamo gli studi registrativi e rivediamo le analisi degli eventi avversi da questi studi e da altri studi rilevanti. La maggior parte delle rivelazioni sono venute alla luce solo di recente, a causa degli ultimi anni di ampia censura nei confronti di professionisti sanitari e ricercatori che hanno sfidato la narrativa prevalente stabilita dall’impresa dei vaccini [29,30]. Iniziamo con un focus sui due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo che hanno portato all'EUA, seguito da un'esplorazione approfondita dei vari impatti avversi delle vaccinazioni di mRNA, con frequenti riferimenti agli studi originali. In un contesto post-pandemia in cui l’urgenza immediata si è attenuata, revisioni narrative esplorative come questa possono svolgere un ruolo importante nell’aiutarci a rivalutare le basi scientifiche per le fondate preoccupazioni del pubblico in generale sulla sicurezza riguardo alle vaccinazioni contro l’mRNA di COVID-19.

Conclusioni

Una valutazione attenta e obiettiva della sicurezza dei prodotti mRNA di COVID-19 è fondamentale per sostenere gli standard etici e un processo decisionale basato sull’evidenza. La nostra revisione narrativa riguardante le sperimentazioni registrative e le conseguenze dell’EUA offre approfondimenti basati sull’evidenza su come questi vaccini genetici siano stati in grado di entrare nel mercato. Nel contesto dei due studi cardine, la sicurezza non è mai stata valutata in modo commisurato agli standard scientifici precedentemente stabiliti né per i vaccini né per i GTP, la classificazione più accurata di questi prodotti. Molti risultati chiave degli studi clinici sono stati riportati in modo errato o completamente omessi dai rapporti pubblicati. I consueti protocolli di test di sicurezza e requisiti tossicologici sono stati aggirati dalla FDA e dai produttori di vaccini, e la conclusione prematura di entrambi gli studi ha evitato qualsiasi valutazione imparziale dei potenziali SAE a causa di un periodo di tempo insufficiente per una corretta valutazione degli studi. È stato solo dopo l’EUA che le gravi conseguenze biologiche della fretta degli studi sono diventate evidenti, con numerosi SAE cardiovascolari, neurologici, riproduttivi, ematologici, maligni e autoimmuni identificati e pubblicati nella letteratura medica sottoposta a revisione paritaria. Inoltre, i vaccini mRNA per il COVID-19 prodotti tramite il Processo 1 e valutati negli studi non erano gli stessi prodotti poi distribuiti in tutto il mondo; tutti i prodotti mRNA del COVID-19 rilasciati al pubblico sono stati prodotti tramite il Processo 2 e hanno dimostrato di presentare vari gradi di contaminazione del DNA. 

L’incapacità delle autorità di regolamentazione di divulgare finora le impurità legate al processo (ad esempio, SV40) ha ulteriormente aumentato le preoccupazioni riguardanti la sicurezza e la supervisione del controllo di qualità dei processi di produzione del vaccino mRNA.

Dall’inizio del 2021, l’eccesso di morti, eventi cardiaci, ictus e altri SAE sono stati spesso erroneamente attribuiti al COVID-19 piuttosto che alle vaccinazioni contro l’mRNA del COVID-19. 

L’errata attribuzione degli SAE al COVID-19 spesso può essere dovuta all’amplificazione degli effetti avversi quando le iniezioni di mRNA sono seguite dall’infezione della sottovariante SARS-CoV-2. Le lesioni causate dai prodotti dell’mRNA si sovrappongono sia ai PACS che alla grave malattia acuta da COVID-19, spesso oscurando i contributi eziologici dei vaccini. Iniezioni multiple di richiamo sembrano causare disfunzioni immunitarie, contribuendo così paradossalmente ad una maggiore suscettibilità alle infezioni da COVID-19 con dosi successive. Per la stragrande maggioranza degli adulti di età inferiore ai 50 anni, i benefici percepiti dei potenziatori dell’mRNA sono ampiamente controbilanciati dai loro potenziali danni invalidanti e potenzialmente letali. Anche i danni potenziali per gli anziani sembrano essere eccessivi. Considerati i SAE ben documentati e l’inaccettabile rapporto danno-ricompensa, esortiamo i governi a sostenere e applicare una moratoria globale su questi prodotti di mRNA modificati fino a quando tutte le domande rilevanti relative alla causalità, al DNA residuo e alla produzione aberrante di proteine non avranno risposta.

Fonte: https://www.cureus.com/articles/203052-covid-19-mrna-vaccines-lessons-learned-from-the-registrational-trials-and-global-vaccination-campaign#!/

(Traduzione parziale)

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