Evidenze convergenti di natura meccanicistica, clinica e di popolazione a supporto di un modello a colpi simultanei di progressione accelerata della malattia
Il cancro presenta comunemente caratteristiche meccanicisticamente diverse: segnalazione proliferativa sostenuta, elusione della soppressione della crescita e della morte cellulare, instabilità genomica, infiammazione, elusione immunitaria e plasticità di tipo staminale, capacità che di solito si accumulano nel corso di anni. La piattaforma mRNA-nanoparticelle lipidiche (LNP) modificate con nucleosidi può indurre simultaneamente diversi di questi effetti. I vac.cini sintetici a mRNA contro il COVID-19 istruiscono le cellule ospiti a produrre la proteina spike all'interno di LNP ionizzabili, insieme a DNA plasmidico residuo in alcuni lotti.
Dalla letteratura primaria abbiamo identificato 35 meccanismi distinti attraverso i quali la piattaforma mRNA-LNP può indurre o accelerare il cancro.
Questi meccanismi convergono su quattro percorsi interconnessi: (i) attivazione del proto-oncogene; (ii) pressione mutazionale; (iii) interferenza della rete di interazione proteina-proteina (PPI); e (iv) accelerazione clonale delle cellule staminali tumorali (CSC). Mentre il classico orologio molecolare multi-evento si misura in anni, l'esposizione simultanea a fattori oncogeni lo comprime. Il fenotipo clinico previsto non è quindi un'incidenza uniformemente superiore alla norma, bensì una progressione accelerata e una crescita metastatica in ospiti suscettibili, ovvero coloro che presentano micrometastasi dormienti, ematopoiesi clonale, malattia residua dopo resezione o eterozigosi per i geni coinvolti nella riparazione del DNA. Due coorti di popolazione stratificate per esposizione e una revisione sistematica della letteratura sui casi supportano questa previsione: (i) Una coorte nazionale coreana di 8,4 milioni di soggetti ha riportato un rischio di cancro a un anno elevato negli individui vac.cinati in sei siti rispetto a controlli non vaccinati abbinati per propensione, con un modello specifico per piattaforma e dose-dipendente. (ii) Una coorte a livello provinciale italiana di 30 mesi ha riscontrato un maggior numero di ospedalizzazioni per cancro tra i residenti vac.cinati rispetto a quelli non vac.cinati (HR 1,23), che si attenua a lunghi tempi di latenza, precisamente il comportamento che produrrebbe una presentazione compressa. (iii) Una revisione sistematica di 69 pubblicazioni ha documentato una rapida progressione, il coinvolgimento del sito di iniezione e dei linfonodi drenanti e la riattivazione della malattia controllata in 333 pazienti in 27 paesi. La stragrande maggioranza di questi casi si è verificata dopo la vac.cinazione contro il COVID-19, con una minoranza dopo l'infezione da SARS-CoV-2.
Altri due segnali sono di natura ecologica piuttosto che stratificati individualmente:
- i) l'incidenza del cancro a esordio precoce (età <50 anni) negli Stati Uniti è aumentata di circa il 6,4% tra il 2021 e il 2023, da circa 109,5 a 116,4 per 100.000, e
- (ii) l'analisi pubblicata delle serie temporali dei dati di mortalità del CDC WONDER indica 154.330 decessi per cancro in eccesso negli Stati Uniti (z = 15) dopo il punto di flesso della settimana 14 del 2021, la settimana di picco dell'assunzione del vac.cino mRNA negli Stati Uniti, con l'eccesso concentrato al di sotto dei 55 anni e circa il doppio negli stati con il più alto tasso di vac.cinazione rispetto a quelli con il meno alto; la nostra interrogazione degli stessi file federali colloca il totale tra circa 119.000 e 197.000 decessi per cancro in eccesso a seconda della correzione per lo spostamento della mortalità pandemica, rientrando nell'intervallo della stima pubblicata.
Le evidenze di laboratorio, cliniche e di popolazione sono concordi: i meccanismi prevedono che i vac.cini a mRNA dovrebbero accelerare la progressione del cancro nei soggetti predisposti, i casi clinici pubblicati descrivono esattamente questo schema e i registri nazionali dei tumori lo registrano su larga scala. Considerando una piattaforma la cui fedeltà traslazionale, i residui di acidi nucleici, la biodistribuzione e il destino dell'antigene a lungo termine rimangono non caratterizzati, questa convergenza definisce un rischio prevedibile che non richiede la dimostrazione di un'incidenza eccessiva a livello di popolazione prima di poter intervenire.
Il primo studio randomizzato su questa strategia in monoterapia nel cancro residuo è fallito: uno studio di fase 2 su una terapia neoantigenica a mRNA individualizzata, somministrata in monoterapia adiuvante a 327 pazienti con cancro del colon-retto residuo diagnosticato a livello molecolare, ha superato la soglia di futilità ed è stato interrotto a causa di uno squilibrio numerico nella sopravvivenza globale. Chiediamo pertanto l'immediato ritiro della piattaforma mRNA-LNP modificata con nucleosidi dall'uso preventivo su larga scala e dall'oncologia adiuvante e neoadiuvante estesa, in attesa di una risoluzione multi-omica indipendente, legata al lotto, della persistenza, dei prodotti di frameshift, del DNA residuo, dell'espressione di antigeni fuori bersaglio e degli endpoint di progressione e metastasi in ospiti ad alto rischio.
Fonte: Oncogenicità finale dei vac.cini a mRNA.pdf
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