Vaccini COVID: "Abbiamo fatto volare l'aeroplano mentre lo stavamo ancora costruendo"

Kathrin Jansen, capo della ricerca e sviluppo sui vaccini di Pfizer, da poco in pensione, parla dello sviluppo fulmineo dei vaccini contro la SARS-CoV-2 e delle implicazioni per le piattaforme vaccinali.

Il potere unico dei vaccini di prevenire le malattie ha catturato l'immaginazione di Kathrin Jansen fin da piccola. "Ricordo la fila nell'auditorium della scuola per il vaccino contro il vaiolo. Pensavo che fosse fantastico: un'iniezione e sei a posto. Fantastico!".

I vaccini non hanno fornito una soluzione così semplice per COVID, ma lo sviluppo ultra-rapido di questi prodotti è stato un'ancora di salvezza per un mondo in preda a una pandemia virale. Jansen, che ora ha lasciato l'incarico di responsabile della ricerca e sviluppo sui vaccini di Pfizer, lascia il vaccino SARS-CoV-2 Comirnaty come impressionante coronamento di una carriera imponente che ha messo in luce le possibilità della vaccinazione per la salute pubblica.

Formatasi come microbiologa in Germania e negli Stati Uniti, Jansen è passata all'industria all'inizio della sua carriera. Nel corso di 30 anni, ha utilizzato diverse piattaforme per fornire alcuni dei vaccini di maggiore impatto per l'industria. In Merck & Co. per esempio, ha guidato lo sviluppo della proteina di rivestimento ricombinante che ha permesso di realizzare il vaccino Gardasil contro il papillomavirus umano, prevenendo l'infezione virale che causa il cancro al collo dell'utero. In seguito, presso Pfizer, ha abbracciato la tecnologia del coniugato proteina-polisaccaride che ha portato ai vaccini Prevnar multivalenti per lo pneumococco.

Quando la pandemia colpì nel 2020, Pfizer stava già collaborando con BioNTech su vaccini a base di mRNA per l'influenza. I partner hanno utilizzato questa piattaforma sperimentale e hanno ridotto i tempi di sviluppo del vaccino da dieci anni a soli nove mesi. Nel dicembre 2020, Comirnaty è stato il primo vaccino contro la SARS-CoV-2 a ottenere l'autorizzazione nel Regno Unito, negli Stati Uniti e in altri Paesi.

Negli Stati Uniti e in Europa sono state somministrate oltre 1 miliardo di dosi di vaccino. Si prevede che le vendite totali di questo vaccino da record supereranno i 70 miliardi di dollari entro la fine del 2022.

Ma questo successo ha messo in evidenza il problema della resistenza al vaccino. "Trovo stupefacente, dopo tutto quello che l'umanità ha passato, che molte persone non vedano ancora il valore dei vaccini e non si immunizzino", dice Jansen. "La società oggi accetta 400 morti per COVID al giorno negli Stati Uniti, per esempio. È semplicemente sconcertante".

Come avete fatto a sviluppare così rapidamente un vaccino per la SARS-CoV-2?

Nel corso degli anni abbiamo costruito una solida infrastruttura, in particolare attraverso i programmi di vaccino coniugato contro lo pneumococco. Ma il COVID ha cambiato tutto in termini di approccio al concetto di ricerca e sviluppo di un vaccino end-to-end, grazie all'enorme urgenza.

Quando nel marzo 2020 il nostro CEO ha detto: "Fallo entro la fine dell'anno", mi sono detta: "È una follia!". Ma i soldi non erano un problema, e poi si possono fare cose incredibili in un tempo incredibile.

Siamo stati creativi: non potevamo aspettare i dati, dovevamo fare molto "a rischio". Abbiamo fatto volare l'aereo mentre lo stavamo ancora costruendo.

Tutta la burocrazia è scomparsa. Facevamo le cose in parallelo, guardando i dati e realizzando la produzione. Di solito, la produzione viene coinvolta solo dopo anni di programma. Ricordo le telefonate con i miei colleghi produttori: "Abbiamo quattro diversi costrutti, preparateli tutti e quattro". Poi abbiamo ristretto il campo. Abbiamo buttato via molte cose che non funzionavano, ma avevamo sempre altre cose già in scala da portare avanti.

Perché ha scelto una piattaforma di mRNA per il vaccino?

Ho sperimentato molti approcci diversi allo sviluppo di vaccini, quindi sapevo cosa probabilmente non avrebbe funzionato [contro la SARS-CoV-2] e cosa avrebbe potuto funzionare.

Non volevo rinunciare a una forte risposta delle cellule T, il che ci ha fatto desistere dalle piattaforme proteiche.

Poi, avendo avuto l'opportunità di lavorare con BioNTech, mi è stato chiaro che l'mRNA doveva essere la piattaforma con le maggiori possibilità di successo. All'epoca non sapevo se fosse possibile. Sapevo solo che, se c'era qualcosa che funzionava, doveva essere l'mRNA, perché riunisce tutti i bracci del sistema immunitario: si ottengono buone risposte delle cellule T, degli anticorpi e delle risposte innate. Le risposte delle cellule T e innate, in particolare per una popolazione anziana, sono quelle che di solito falliscono [con altre piattaforme].

Un'altra ragione per cui la piattaforma a mRNA è risultata la più avanzata è che pensiamo che si possa potenziare quanto e quanto si vuole senza ottenere risposte immunitarie al vettore stesso - l'mRNA. Se si utilizza un vettore virale, la risposta immunitaria al vettore può attenuare la risposta al bersaglio, in questo caso la proteina spike della SARS-CoV-2.

Ma la piattaforma di mRNA non era ancora pronta per la prima serata. C'erano problemi di stabilità e di formulazione che dovevamo risolvere. Nel 2020 era solo un processo di ricerca e doveva essere scalato. Di solito si inizia con un piccolo reattore e poi si passa a reattori sempre più grandi. Non abbiamo avuto il tempo di farlo. Invece, abbiamo clonato questo processo di ricerca su scala relativamente piccola molte volte e su più siti per arrivare alla capacità di produrre miliardi di dosi.

Come ci si sente a ricevere l'approvazione a meno di un anno dall'inizio del programma?

È stato sorprendente. Ha dimostrato cosa si può ottenere se ci si mette d'impegno, se si mettono a disposizione le risorse necessarie e se, cosa unica, la comunità scientifica si riunisce. Grazie alle informazioni contenute nei server di preprint o rese rapidamente disponibili da editori come Springer Nature, potevamo vedere in tempo reale ogni nuova scoperta. Non si trattava di chi pubblicava per primo, ma della volontà di condividere i dati scientifici per affrontare la bestia della pandemia.

Quanto è replicabile questa velocità di sviluppo?

Si trattava di un modello per circostanze speciali, in cui le persone erano disposte a fare tutto il necessario. Ma lavoravamo 24 ore su 24 e c'era molto burnout. Non è un modello per il futuro, dove si può puntare a fare tutto in questo modo. Non è sostenibile.

Pensa che le piattaforme di vaccini a mRNA diventeranno sempre più dominanti?

Per alcune malattie virali, la piattaforma mRNA è super, e ci sono molti candidati mRNA su cui si sta lavorando. [Tra i patogeni target ci sono l'influenza, la rabbia e altri.]

Ma non si sa ancora se i vaccini a base di mRNA possano svolgere un ruolo contro alcuni patogeni batterici. Ad esempio, per i vaccini coniugati contro lo pneumococco è necessario un vettore proteico e un polisaccaride derivato dal patogeno. Questo non si presta affatto all'mRNA.

In che modo la sua esperienza con agenti patogeni così diversi ha influenzato il suo approccio generale alla Ricerca & Sviluppo sui vaccini?

Non si può prendere una tecnologia e lanciarla contro ogni agente patogeno: non funzionerebbe. Sono sempre stata interessata a trovare la tecnologia giusta. Alcune aziende si concentrano su un'unica tecnologia per i vaccini. Ma un cappello non va bene per tutte le teste. Se si guarda al portafoglio di Pfizer, ad esempio, abbiamo vaccini a mRNA, proteine e coniugati polisaccaridici. Quando abbiamo bisogno di una nuova tecnologia, prendiamo una nuova tecnologia. Ecco perché siamo entrati nel campo dell'mRNA, ad esempio, perché mi sono detto: "Tutte le altre tecnologie sono state provate e non riusciremo a ottenere un vaccino antinfluenzale innovativo attenendoci alle cose che conosciamo".

Avventurarsi in qualcosa di nuovo può essere snervante, ma sono sempre stato disposto a cambiare in base a ciò che la scienza mi diceva di fare.

Oltre alla scelta della piattaforma, cos'altro è importante per il successo della R&S sui vaccini?

La comprensione dell'agente patogeno è fondamentale.

Un buon esempio è l'RSV [virus respiratorio sinciziale]. Si lavora sui vaccini contro l'RSV da oltre 60 anni e ci sono stati alcuni fallimenti spettacolari perché si puntava sulla conformazione sbagliata della proteina di fusione virale. Si tratta di una proteina sulla superficie del virus che si aggancia alla cellula ospite e subisce un cambiamento di conformazione che permette al virus di entrare in quelle cellule. Se si prende di mira la conformazione post-fusione, non si ottiene una risposta immunitaria protettiva. Ma di questo non ci si è resi conto fino al 2013, quando i ricercatori sono riusciti a stabilizzare e determinare la struttura cristallina della conformazione di prefusione.

Avevamo "parcheggiato" il nostro programma di ricerca e sviluppo sull'RSV, ma quando sono emersi questi dati, ci siamo buttati a capofitto e abbiamo svolto un ulteriore lavoro strutturale. Ora abbiamo ottenuto risultati spettacolari in uno studio di fase III negli adulti. [I recenti risultati principali mostrano un'efficacia del vaccino dell'85,7% contro la malattia grave associata all'RSV negli adulti di età superiore ai 60 anni. Pfizer prevede di presentare la domanda di approvazione entro la fine dell'anno, in concorrenza con GSK per la commercializzazione del primo vaccino contro l'RSV].

Per avere successo [nello sviluppo di vaccini] dobbiamo anche capire l'interazione patogeno-ospite e quali sono i veri correlati della protezione immunitaria. Ad esempio, Pfizer sta ancora lavorando sullo Staphylococcus aureus. Abbiamo cercato di sviluppare un vaccino coniugato proteina-polisaccaride, che è fallito miseramente [nel 2019]. Il nostro problema è che non comprendiamo appieno come debba essere una risposta immunitaria protettiva contro questo patogeno. Manca qualcosa per capire come tenere sotto controllo il batterio e proteggersi.

Come campo, siamo ancora afflitti dal fatto di non avere abbastanza conoscenze. Vorrei che si ponesse maggiore enfasi sulla comprensione della biologia, perché una singola entità come un'azienda o un laboratorio non può farlo da sola. Deve essere uno sforzo coordinato, patogeno per patogeno. Ci vogliono molti soldi. Si tratta di ricerca accademica che comporta studi enormi che richiedono anni.

Analogamente, quanto siamo preparati per un'altra pandemia?

Quando la SARS-CoV-2 ha colpito, mi sono reso conto di quanto fossimo assolutamente impreparati come comunità, non solo negli Stati Uniti, ma ovunque.

Quando c'è una "crisi" può funzionare, ma si è trattato di un'esercitazione a fuoco. Perché non essere più preparati?

È tutta una questione di investimenti, volontà politica e riduzione della burocrazia. La mancanza di insegnamenti di alto livello mi preoccupa molto.

Considerato il ruolo generale della condivisione dei dati e della ricerca di base nello sviluppo dei vaccini in generale, e delle entrate di Comirnaty nel caso di COVID, quanto pensa che sia equilibrato il sistema di ricompense?

È una questione complessa. Bisogna tenere presente che Pfizer e BioNTech hanno coperto gli enormi costi di R&S di Comirnaty e non hanno ottenuto molti finanziamenti governativi come altre aziende. Inoltre, ci sono stati enormi costi di opportunità per altri programmi, perché abbiamo destinato la maggior parte dei nostri ricercatori e del personale di supporto a questo vaccino. Inoltre, la strategia di vaccinazione contro le varianti del SARS-CoV-2 si è basata sulla scienza e sui dati forniti da Pfizer e altri.

Credo quindi che nel complesso ci sia un equilibrio, visto l'enorme impatto della malattia sulla salute pubblica a livello globale e considerando che senza dubbio ci sarà una prossima pandemia - meglio se affrontata da aziende con il know-how e le infrastrutture adeguate.

I vaccini hanno anche il potenziale per contribuire ad affrontare il crescente problema della resistenza antimicrobica nelle malattie infettive globali. Quali sono, a suo avviso, le principali opportunità in questo ambito?

C'è una fantastica opportunità di affrontare la resistenza antimicrobica semplicemente prevenendo le malattie in primo luogo. I vaccini coniugati contro lo pneumococco sono un esempio classico. Alcuni dati mostrano che dopo l'introduzione dei [vaccini coniugati multivalenti], la resistenza antimicrobica si è ridotta notevolmente. Poiché si previene la malattia, non si somministrano antibiotici e questo rallenta lo sviluppo della resistenza antimicrobica.

Ma anche i vaccini per le malattie virali rappresentano un'opportunità per combattere la resistenza agli antibiotici. Spesso, quando le persone hanno un'infezione alle vie respiratorie, gli vengono prescritti antibiotici perché non sono stati testati per l'agente patogeno vero e proprio. C'è un uso inappropriato degli antibiotici, che può essere affrontato indirettamente prevenendo le infezioni da patogeni respiratori. L'RSV sarà un ottimo esempio, perché è molto comune.

Quali sono i prossimi progetti?

Ci sto ancora lavorando, ma nel frattempo sto tenendo un corso sui vaccini al Wistar Institute. Il COVID ha dimostrato la potenza dei vaccini. È importante trasmettere alla prossima generazione di vaccinologi l'entusiasmo per l'importanza di questo campo, per far capire loro quanta strada abbiamo già fatto e quanto ancora c'è da fare.

Fonte: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00191-2

N.d.E.: Pubblico questo articolo non di certo perché osanna i vaccini Covid, che come sappiamo stanno uccidendo milioni di persone in tutto il mondo, lo pubblico solo perché in diversi punti, mette in risalto, quanto siano stati "approssimativi" e insicuri, l'ex dirigente Pfizer ammette che hanno rischiato la vita di milioni di persone: è stato un esperimento!

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